Für Menschen mit bestimmten Leukämieformen, Lymphomen oder Multiplem Myelom, sind sie manchmal die letzte Chance, den Krebs zu besiegen: Behandlungen mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen, kurz: CAR-T-Zellen. Dazu werden den Patientinnen oder Patienten T-Zellen aus dem Blut entnommen, um diese außerhalb des Körpers mit künstlich hergestellten Rezeptoren, den CARs auszustatten. Als Wächter des Immunsystems patrouillieren T-Zellen permanent durch Gefäße und Gewebe, um körperfremde Strukturen aufzuspüren. Durch die CARs können sie zusätzlich ganz bestimmte Oberflächenstrukturen auf Krebszellen erkennen. Via Infusion der Patientin oder dem Patienten zurückgegeben, zirkulieren sie dann als „lebendes Medikament“ im Körper, binden hochspezifisch an Tumorzellen und zerstören sie.
Tumorzellen bremsen CAR-T-Zellen aus
Die veränderten Immunzellen verbleiben dauerhaft im Organismus, vermehren sich und treten erneut in Aktion, wenn der Krebs wieder aufflammen sollte – so die Theorie. Doch in der Praxis kommt es bei vielen Patientinnen und Patienten trotzdem zu einem Rückfall. Denn den Tumorzellen gelingt es durch einen Trick, die CAR-T-Zellen auszubremsen: Sie bilden vermehrt das Protein EBAG9, kurbeln aber auch dessen Synthese in den T-Zellen an. In den Immunzellen hemmt EBAG9 die Ausschüttung von zelltoxischen Enzymen – bremst also die gewünschte Immunreaktion aus.
Mäusestudie erfolgreich
Bereits im Juni 2022 zeigte ein Team um Dr. Armin Rehm und Dr. Uta Höpken, Letztautoren/-innen der Studie, dass die Immunantwort gegen die Krebszellen dauerhaft verstärkt wird, wenn sie bei Mäusen das EBAG9-Gen ausschalten. Bei den Nagern entwickelten sich außerdem mehr T-Memory-Zellen. Sie sind Teil des immunologischen Gedächtnisses, das nach dem ersten Kontakt mit einem Krebsantigen seine Reaktionsfähigkeit erhöht.
Auf menschliche Zellen übetragbar
Nun konnten die Forschenden diese zentralen Ergebnisse auch in vitro bei menschlichen CAR-T-Zellen zeigen. Der entscheidende Schritt zur therapeutischen Anwendung sei damit gelungen, berichtet das Team jetzt in „Molecular Therapy“. „Ohne EBAG9 kommt es früher zu einem radikaleren Ausmerzen von Tumorzellen, was vermutlich nicht nur zu länger andauernden Therapieerfolgen führt, sondern auch echte Heilungschancen eröffnet“, sagt Rehm.
Bremse lösen in der Immuntherapie
Schon als das EBAG9-Gen entdeckt wurde, erkannten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, dass es bei Krebs eine wichtige Rolle spielt. Doch welche genau, blieb lange unklar. Als das MDC-Team 2009 in das Thema einstieg, stellte es zunächst fest, dass Mäuse, denen das Gen fehlte, viel leichter mit bakteriellen und viralen Infektionen fertig wurden als ihre Artgenossen und mehr T-Gedächtniszellen bildeten, die für die Tumorbiologie besonders interessant sind.
„Enthemmte“ CAR-T-Zellen
2015 gelang es Erstautorin Dr. Anthea Wirges, die Synthese des Proteins EBAG9 mit Hilfe von Mikro-RNAs erfolgreich zu drosseln. Für die aktuelle Studie kultivierte die Forscherin auf diese Weise „enthemmte“ CAR-T-Zellen jeweils zusammen mit verschiedenen menschlichen Blut- oder Lymphdrüsenkrebszellen. Genau wie zuvor im Mausmodell wurde das Tumorwachstum deutlich stärker reduziert. Auch Rezidive entwickelten sich erst sehr viel später.
Funktioniert bei allen Blutkrebsformen
„Durch das Lösen der EBAG9-Bremse kann die genetisch veränderte T-Zelle mehr zytotoxische Substanzen ausscheiden. Sie entfacht aber keinen stärkeren Zytokinsturm, der eine typische Nebenwirkung der CAR-Therapie ist“, erklärt Wirges. Im Gegenteil: das Risiko lässt sich sogar minimieren, weil weniger Zellen als üblich verwendet werden müssen. „Das Ausschalten der Immunbremse funktioniert universell. Das können wir bei jeder CAR-T-Zelle anwenden, die wir herstellen – egal gegen welche Blutkrebsform sie gerichtet ist.“Die erste Therapie bei Blutkrebs ist und bleibt aber weiterhin die Chemotherapie, dazu kommt eine klassische Antikörpertherapie, denn viele Patientinnen und Patienten sprechen sehr gut darauf an. „Erst wenn der Krebs zurückkehrt, kommt die CAR-Therapie ins Spiel. Sie ist sehr kostspielig, weil sie ein individuelles zelluläres Produkt für nur einen einzigen Menschen ist“, sagt Höpken. Eines, mit dem man mit einer einmaligen Behandlung ein Leben retten kann.
Start klinischer Studien
An EBAG9 zeigt sich, wie wichtig es ist, in der Forschung durchzuhalten und einen langen Atem zu haben. Wirges ließ sich davon anspornen, dass am Ende ihrer Arbeit eine reale Chance für die klinische Anwendung steht. „Projekte wie dieses erlauben es, sich zunächst in der Grundlagenforschung Techniken anzueignen, um dann in der translationalen Forschung alles anzuwenden – bis hin zum toxikologischen Screening für die regulatorischen Prozesse“, ergänzt Rehm. An diesem letzten Punkt ist das Projekt nun angelangt: Im November werden die Forschenden ihr Konzept dem Paul-Ehrlich-Institut, der deutschen Zulassungsbehörde, vorstellen.
Ungebremste CAR-T-Zelltherapie in 2 Jahren praxisreif?
Aus Tiermodellen und in vitro-Experimenten mit menschlichen Zellen weiß das Team mittlerweile, dass die gelöste EBA9-Bremse sehr wirksam ist, aber nicht zu mehr Nebenwirkungen führt als die herkömmliche CAR-T-Zelltherapie. „Nun braucht es mutige Klinikerinnen und Kliniker und einen Partner für die Finanzierung der klinischen Studien“, sagt Rehm. Wenn alles gut geht, könnte die ungebremste CAR-T-Zelltherapie bereits in zwei Jahren Patientinnen und Patienten zur Verfügung stehen.
Quelle: MDC
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