Der britische Virologe Anthony Epstein (1921–2024)

Epstein wurde 1921 in London geboren. Er studierte dort an der St. Paul’s School und Middlesex Hospital Medical School sowie am Trinity College der Universität Cambridge. Von 1950 bis 1965 war er mit Lisbeth Knight verheiratet, die beiden hatten drei Kinder. Später lebte Epstein mit der Virologin Kate Ward. Von 1968 bis 1985 war er Professor für Pathologie an der Universität in Bristol, bis 1983 leitete er diese Abteilung. 1964 fand Epstein mit seinen Mitarbeitern Yvonne Barr und Bert Achong in Zellkulturen von afrikanischen Burkitt-Lymphomen das später so genannte Epstein-Barr-Virus. Dabei handelte es sich um den ersten Nachweis eines Virus, das beim Menschen Krebs auslösen kann.

„Pfeiffersches Drüsenfieber“

Die Krankheit, welche das Virus auslöst, war da schon lange bekannt. 1889 hielt der Kinderarzt Dr. Emil Pfeiffer vor der Versammlung der Naturforscher in Köln einen Vortrag: „Der Gegenstand der Mittheilung (sic!), für welche ich Ihre Aufmerksamkeit (…) in Anspruch nehmen möchte, ist ein bei Kindern sehr häufig vorkommender Krankheitszustand, und ich würde nicht wagen, über denselben hier zu reden, wenn nicht die Literatur und besonders die Hand- und Lehrbücher der Kinderkrankheiten über denselben vollständig schwiegen.“ Sodann schilderte er die Symptome bei einem Kind von „nehmen wir an (...) fünf, sechs oder acht Jahren“: In der Nacht oder am Abend vorher ist es „mit heftigem Fieber, Schmerzen in allen Gliedern und großer Unruhe erkrankt (…) vielleicht ist auch Erbrechen dagewesen, und es besteht Appetitlosigkeit (…) Das Fieber ist beträchtlich (…) Alle Organe normal, nur am Halse findet sich eine größere Schmerzhaftigkeit und zwar sowohl beim Schlucken als auch bei Bewegungen, und bei der Untersuchung findet man mehrere, bis zahlreiche Lymphdrüsen im ganzen Umfange des Halses, besonders aber am hinteren Rande des Kopfnickers und im Nacken deutlich geschwollen (…) Nach einigen Tagen sind auch die Drüsen wieder abgeschwollen und Alles ist zur Norm zurückgekehrt. So ist der Verlauf in einer ganzen Reihe von Fällen, und wenn man die Krankheit nicht kennt und am Abende vorher ein ängstliches Gesicht gemacht hatte und alles mögliche Schlimme, Infectionskrankheiten etc. in Aussicht gestellt hatte, so ist man am folgenden Tage erstaunt und beschämt.“ In seinem Vortrag beschrieb Pfeiffer zudem den charakteristischen Verlauf einer Familienepidemie: Zunächst erkrankt der 13-jährige Sohn, etwa zwei Wochen später der 16-jährige Sohn, fünf Tage nach diesem die 10-jährige jüngste Tochter. Ursächlich vermutete er „irgend einen Infectionsstoff“, für den er jedoch zu Lebzeiten keinen Beleg finden konnte. Das Krankheitsbild nannte man nach ihm „Pfeiffersches Drüsenfieber“.

Forschungen nach der Ursache der Erkrankung blieben lange ohne Ergebnis. Seit Beginn der 1920er-Jahre bis Mitte der 1960er-Jahre untersuchte man Lymphknoten, Blut, Serum, Rachenabstriche und Stuhlproben von Patientinnen und Patienten – ohne Erfolg. Auch Zellkulturen lieferten keine richtungsweisenden Befunde. 1958 beschrieb der britisch-nordirische Chirurg und Tropenmediziner Denis Parsons ­Burkitt (1911–93) ein malignes Lymphom, das man nach ihm Burkitt-Lymphom nannte. Es wird zu den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen gezählt. Burkitt arbeitete seit 1946 als Arzt in Uganda. 1957 stellte man ihm einen 5-jährigen Jungen mit einer massiven Schwellung im Gesicht vor. In der Folge sah er immer wieder Kinder und Jugendliche mit ähnlichen Symptomen. Betroffen waren die zervikalen Lymph­knoten, aber auch andere Organe. Die Erkrankung schritt rasch fort, und die Patientinnen und Patienten starben innerhalb von Tagen oder Wochen. Mit seinen Mitarbeitenden reiste Burkitt durch den Osten Afrikas und erkannte in der Krankheit einen bislang nicht bekannten Tumor. Ursächlich vermutete er ein onkogenes Virus. Zudem fand er, dass die Erkrankung nur in Klimazonen auftrat, in denen Malaria endemisch war. Später wurden auch in Europa und den USA Fälle von Burkitt-Lymphomen bekannt (D. Wright 1966, G. O`Connor et al. 1965).

Beschäftigung mit dem Burkitt-Lymphom

Burkitts Forschungen erregten in Europa zunächst nur wenig Interesse. Doch 1961 hörte Epstein in London einen Vortrag Burkitts und begann, sich mit dem Burkitt-Lymphom zu beschäftigen. Auch er und seine Mitarbeitenden vermuteten ein Virus als Krankheitserreger und kultivierten in England einige der Burkitt-Lymphom-Zellen. „Alle Experimente wurden mit zwei Stämmen humaner Lymphoblasten aus Burkitt-Lymphomen durchgeführt“, schrieben Epstein, Gertrude Henle, Achong und Barr 1965. „Die Zellen des EB1-Stammes stammten aus einem Tumor des Oberkiefers eines neunjährigen Mädchens. Sie wurden entweder in ‚Eagle’s basal medium‘ oder in erweitertem ‚Eagle’s minimal essential medium‘ gezüchtet; der EB2-Stamm wurde aus einem Ovariallymphom eines siebenjährigen Kindes kultiviert und in ‚Eagle’s basal medium‘ vermehrt.“

Minimum Essential Medium (MEM) ist ein synthetisches Zellkulturmedium, das vom US-amerikanischen Mediziner Harry Eagle Mitte der 1950er-Jahre für die Kultivierung humaner und tierischer Zellen entwickelt wurde. Es enthält neben Glukose und Salzen essenzielle Aminosäuren und Vitamine und basiert auf Basal Medium Eagle, das geringere Vitaminmengen enthält. MEM und weiterentwickelte Medien spielen noch heute eine große Rolle bei der Kultivierung von Zellen.

Für eine erste Serie von Experimenten wurden EB1- und EB2-Lymphoblasten für eine elektronenmikroskopische Untersuchung vorbereitet. Die Frage war: Finden sich „morphologisch erkennbare Viruspartikel“? „Sowohl in EB1- als auch in EB2-Kulturen fanden sich Viruspartikel ausschließlich in Verbindung mit Zellen; etwa ein bis zwei Prozent der Lymphoblasten einer Kultur waren (…) Virusträger“, konstatierten die Autoren. Dabei waren die Zellen mit Viruspartikeln entweder morphologisch verändert, aber intakt, oder, häufiger, degeneriert und abgestorben. Die intakten, Virus enthaltenden Zellen zeigten zwei oder mehr strukturelle Veränderungen, die die Autoren im Folgenden beschreiben.

Sie fahren fort: „Hinsichtlich seiner allgemeinen Erscheinung ähnelt dieses Virus dem Herpes-Virus. Auf dem Hintergrund dessen, was über die Entwicklung des Herpes-Virus bekannt ist, wurden die verschiedenen Partikel, die hier beschrieben werden, als unreif und reif identifiziert. Befunde, die nahelegen, dass das vorliegende Agens durch Passieren der zellulären Membran reifen könnte, vergrößern die Ähnlichkeit mit dem Herpes-Virus, von dem man weiß, dass es auf diese Weise reift.“ Das neue Virus vermehrt sich nur in Lymphozytenkulturen. Andererseits fanden die Autoren, dass es in seiner Erscheinung sehr dem Virus ähnelt, das mit dem Lucké-Karzinom assoziiert ist. Beide Viren regen im Zytoplasma die Produktion atypischer Bündel röhrenförmiger Strukturen (Tubuli) an. Das Lucké-Karzinom ist ein übertragbarer Nierentumor bei Leopardfröschen, der durch ein Herpesvirus (Lucké Tumor Herpesvirus, LTHV) verursacht wird. Es dient als Modell in der Krebsforschung, etwa um die Frage zu beantworten, wie das Virus Tumorentwicklung und -ausbreitung beeinflusst.

Klinisches Bild einer Infektion ist äußerst variabel

Epstein, Barr, Henle und Achong kamen zu dem Schluss, dass es sich bei dem entdeckten Virus nicht um ein bereits bekanntes Virus handelte. Vom Herpes-Virus unterschied es sich, konnte also nicht mit diesem gleichgesetzt werden. Auch eine Kontamination im Labor hielten sie für unwahrscheinlich. 1966 untersuchte das Ehepaar Gertrude und Werner Henle mit indirekter Immunfluoreszenz Epstein-Barr-Zellen. In 100 Prozent der Seren von afrikanischen Patientinnen und Patienten mit Burkitt-Lymphom fanden sie Antikörper gegen das Epstein-Barr-Virus. Ein großer Teil der Seren von gesunden Personen wies allerdings ebenfalls Antikörper gegen das Virus auf. Das Epstein-Barr-Virus (HHV4 = humanes Herpesvirus 4) gehört zur Familie der Herpesviren, die mehr als 130 Arten umfasst. Es besteht aus linearer doppelsträngiger DNA von 120.000 bis 240.000 Basenpaaren, hat sich über Millionen Jahre neben dem Menschen entwickelt und sehr gut an den menschlichen Organismus angepasst.

Nach der Erstbeschreibung fand man, dass Menschen, die an der Krankheit „Infektiöse Mononukleose“ erkrankt waren, spezifische Antikörper gegen das Virus bildeten, und stellte den Zusammenhang zwischen der Erkrankung und dem Erreger her. Die meisten erkranken asymptomatisch im Kindesalter, die Übertragung erfolgt durch Speichel. Man geht davon aus, dass sich Personen, die in der Kindheit nicht mit dem Virus in Berührung gekommen sind, durch Küssen anstecken, daher der englische Name „kissing disease“. Grundsätzlich kann man in jedem Alter erkranken, doch mit steigendem Alter wird eine Ersterkrankung immer unwahrscheinlicher. Bei einer Erst­infektion in höherem Alter beobachtet man schwerere Verläufe. In der Literatur finden sich Hinweise auf eine Infektion durch sexuellen Kontakt und nach Transfusionen von größeren Mengen Frischblut. Der „Durchseuchungsgrad“ wird mit 98 Prozent nach dem vierzigsten Lebensjahr angegeben.

Das klinische Bild einer EBV-Infektion ist äußerst variabel. Nach einer Inkubationszeit von vier bis sieben Wochen treten die klassischen, von Pfeiffer beschriebenen Symptome wie fieberhafte Angina tonsillaris, Pharyngitis und Lymphadenopathie auf, bei Kindern können respiratorische Symptome im Vordergrund stehen. In bis zu 50 Prozent kommt es zu einer Splenomegalie. Hämolytische Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie können beteiligt sein. Während der Primärinfektion kommt es zu einer vorübergehenden Immunsuppression. Dadurch können andere persistierende Herpesviren wie das Varizella-Zoster-Virus reaktiviert werden. Die Differenzialdiagnose umfasst eine Reihe weiterer Infektionen, etwa Röteln, Mumps, Zytomegalie, HIV, Toxoplasmose, Brucellose, Leptospirose sowie maligne Lymphome. Neben dem Burkitt-Lymphom wird das Virus mit dem Nasopharynxkarzinom assoziiert. Zudem soll es bei der Entstehung weiterer Tumoren und von Autoimmunerkrankungen beteiligt sein. Dabei ist das Epstein-Barr-Virus für eine Tumorentstehung allein nicht ausreichend, weitere Faktoren müssen hinzukommen. Epstein diskutierte eine EBV-Impfung, sie wurde aber bisher nicht realisiert. Der Kinderarzt Pfeiffer gab 1889 zur Behandlung diese Empfehlung: „Die Therapie des Drüsenfiebers besteht in Oeleinreibungen (sic!) über den geschwellten Drüsen, Einpackung des Halses in Watte und Ruhe im Bette bei den schweren Fällen.“

Literatur (Auswahl)

1. Epstein MA, Achong BG, Barr YM (1964): Virus Particles in cultured lymphoblasts from Burkitt`s Lymphoma. Lancet 15: 702–03.

2. Epstein MA, Henle G, Achong BG, Barr YM (1965): Morphological and Biological Studies on a Virus in cultured lymphoblasts from Burkitt’s Lymphoma. Journal of Experimental Medicine, Band 121, S. 761–70.

3. Gerlach W: Inwieweit lässt sich der Nachweis von Antikörpern gegen das EPSTEIN-BARR-Virus für die Diagnose der infektiösen Mononukleose verwenden? Dissertation, Albert- Ludwigs-Universität Freiburg, 1972.

4. Pottgießer T: Rationale und rationelle EBV-Diagnostik im Leistungssport (…). Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, 2006.

5. Rehse C: Das klinische Spektrum der EPSTEIN-BARR-Virus-Infektion unter besonderer Berücksichtigung des Krankheitsbildes der Infektiösen Mononucleose im Kindesalter. Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, 1984.

Entnommen aus MT im Dialog 03/2026