Die britische Genetikerin ­Mary ­Frances Lyon (1925–2014)

Ab den 1950er-Jahren förderte Lyon die Verbreitung von Informationen zur Mausgenetik. Von 1956 bis 1970 redigierte sie den „Mouse Newsletter“ (später umbenannt in „Mouse Genome“), ein internationales Bulletin für genetische Informationen über Mäuse. Ihr Standardwerk „Genetic variants and strains of the laboratory mouse“ (Genetische Varianten und Stämme der Labormaus, als Herausgeberin gemeinsam mit Antony G. Searle) beschrieb die damals bekannten genetischen Varianten und Inzucht-Stämme der Maus und standardisierte die fachspezifische Nomenklatur. Das Werk wandte sich an Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die auf dem Gebiet der Mausgenetik und in anderen Fächern, etwa Immunologie, Onkologie, Entwicklungsbiologie und Endokrinologie, tätig waren. Lyon publizierte regelmäßig in hochrangigen Zeitschriften und leistete Grundlegendes zur gesamten Genetik. Ihre Arbeit am „t-Komplex“ führte zu neuen Erkenntnissen über die nicht mendelsche Vererbung bei Säugetieren.

Mary F. Lyon wurde 1925 als ältestes von drei Kindern des Ehepaars Clifford Lyon und Louise Frances in Norwich, einer Universitätsstadt im Osten Englands, geboren. Clifford Lyon arbeitete als Steuerinspektor. Während Marys Kindheit zog die Familie mehrfach um, und die Geschwister besuchten mehrere Schulen. Als Mary zehn Jahre alt war, wechselte die Familie nach Birmingham, wo Mary die „King Edward VI High School for Girls“ besuchte und sich zunehmend für Biologie interessierte. Als sie 14 Jahre alt war, begann der Zweite Weltkrieg. Infolge Lehrermangels hatte sie keinen Biologieunterricht mehr und belegte stattdessen Physik, Chemie und Mathematik, um sich auf die Universität vorzubereiten. Ab 1943 studierte sie Biologie am Girton College der Universität Cambridge, zweimal erhielt sie ein Stipen­dium. In den 1930er-Jahren erzielte man große Fortschritte in der experimentellen Embryologie. Sie las die Arbeiten des Entwicklungsbiologen Conrad Waddington (1905–1975) und war fasziniert von ­seinem Konzept, dass Gene der embryonalen Entwicklung zugrunde liegen müssen, was damals nicht allgemein akzeptiert war. Genetik wurde nicht als Fach unterrichtet, doch Ronald Fisher (1890–1972), Begründer der modernen mathematischen Statistik, hielt mathematisch fundierte Vorlesungen zur Genetik, die Lyon „weitgehend unverständlich“ fand. 1946 schloss sie ihr Studium ab und wurde Doktorandin bei Fisher. Zwei Jahre später wechselte sie zum Institute of Animal Genetics der Universität Edinburgh, das Waddington leitete. Auf dessen Anregung finanzierte das Medical Research Council (MRC) ihre Stelle. Später beschrieb sie diese Zeit als eine der angenehmsten ihres Berufslebens.

Versuche an vielen Mäusen

Viele Jahre erforschte Lyon neben anderem die Otolithen-Entwicklung und beschäftigte sich mit mutagenen Effekten radioaktiver Strahlung. Die Mutagenese-Experimente brachten so viele neue Mausstämme hervor, dass die Zuchtkäfige der Universität Edinburgh nicht ausreichten. Projektleiter Toby Carter kontaktierte daraufhin John Loutit, der 1947 die Radiobiology Unit des MRC in Harwell, Oxfordshire, gegründet und geleitet hatte und ebenfalls die Auswirkungen von Strahlung untersuchte. Er interessierte sich allerdings eher für bösartige Tumoren als für Genetik. 1955 verlegte Carter die Edinburgher Mausgenetiker nach Harwell. Dort bestand die Möglichkeit, viele Mäuse unterzubringen.

Warum forschen Wissenschaftler überhaupt an Mäusen? Nach der Bäckerhefe, dem Kugelfisch, der Taufliege Drosophila melanogaster und dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans ist die Maus (mus musculus) der fünfte Modellorganismus, dessen Erbsequenz inzwischen bestimmt wurde. Damit ein Tier zu einem Modellorganismus für die Wissenschaft werden kann, muss es vergleichsweise klein und leicht zu halten sein. Außerdem sollte es sich schnell vermehren. Nur unter diesen Bedingungen lassen sich mit überschaubarem Aufwand und in relativ kurzer Zeit wissenschaftliche Ergebnisse erzielen. Auf die Maus trifft das zu: Sie hat eine Lebenserwartung von zwei bis drei Jahren. Weibchen sind lediglich etwa drei Wochen trächtig und gebären zehn oder mehr Jungtiere. Mäuse paaren sich zudem mit engen Verwandten. Auf diese Weise lassen sich Inzuchtlinien züchten, die genetisch sehr ähnlich sind. Nur so kann man zu präzisen und vergleichbaren Resultaten gelangen. Inzuchtlinien sind Individuen einer bestimmten Art, die aufgrund langer Inzucht im Genotyp nahezu identisch sind (definitionsgemäß nach mindestens 20 Generationen). Mehrere Nobelpreise wurden für Arbeiten verliehen, die wahrscheinlich ohne inzuchtige Stämme nicht möglich gewesen wären, etwa Peter Medawars Forschung zur Immuntoleranz, die Entwicklung monoklonaler Antikörper durch Georges Köhler und César Milstein sowie Peter Dohertys und Rolf Zinkernagels Arbeiten zum Großen Histokompatibilitätskomplex (MHC).

Wichtige Mutagenese-Experimente

Lange Zeit hatte die Maus einen weiteren Vorteil: Sie erlaubt es, auch regulatorische Sequenzen zu ermitteln – also diejenigen Elemente, die darüber entscheiden, wann und wo „ruhende“ Gene angeschaltet und abgelesen werden. Zudem hat sich gezeigt, dass das Genom von Mäusen und Menschen ähnlich ist: 95 Prozent der Gene im Erbgut der Maus besitzt der Mensch in ähnlicher Form.

Nach dem Umzug nach Harwell erforschte Lyon viele Jahre die Auswirkungen verschiedener Formen der Mutagenese einschließlich der Induktion chromosomaler Translokationen durch Strahlung. Die Mutagenese-Experimente brachten auch wichtige neue Mausmutanten hervor, die jeweils unterschiedliche, grundlegende Einblicke in die Säugetierbiologie sowie neue Methoden zur Genkartierung bei der Maus lieferten. 1962 übernahm Lyon die Leitung der Genetik­abteilung in Harwell und verbrachte dort ihr gesamtes restliches Arbeitsleben.

1949 beschrieb der kanadische Anatom und Histologe Murray L. Barr in den Interphasekernen weiblicher Säugetiere ein Chromatinkörperchen, das in den Zellen von Männchen nicht vorkommt. Dieses heterochromatische Körperchen macht die Geschlechtsbestimmung an isolierten Zellen möglich. Es wird Geschlechtschromatin oder Barr-Körperchen genannt. Als Heterochromatin bezeichnet man verdichtetes Chromatin im Zellkern, das sich gut anfärben lässt. In ihm ist die DNA (Desoxyribonukleinsäure) an Proteine gebunden. Dadurch ist die Erbinformation für Enzyme schwer zugänglich und weitgehend inaktiv. Das Barr-Körperchen ist das bekannteste Beispiel für fakultatives Heterochromatin. Dabei handelt es sich – im Unterschied zu konstitutionellem Heterochromatin – um einen wahlweisen Entwicklungsvorgang: Der Zufall entscheidet darüber, welches X-Chromosom inaktiviert wird.

Bekannt war, dass bei Säugetieren Weibchen mit einem einzelnen X-Chromosom vorkommen: X0-Mäuse sind normale, fruchtbare Weibchen, ein X-Chromosom genügt also für die ausreichende „Dosierung“ der Genprodukte X-gebundener Gene. Beim Mann ist diese Dosierung von X-gebundenen Genen (XY = Hemizygotie) ohnehin die Regel. Lyons Grundgedanke war nun, dass in allen weiblichen Zellen eines der beiden X-Chromosomen zu einem funktionslosen, heterochromatischen Körperchen inaktiviert wird. Die Inaktivierung findet sehr früh in der Embryonalentwicklung statt. In diesem Stadium wird dann in jeder somatischen Zelle das eine oder das andere X-Chromosom „stillgelegt“. Nach Inaktivierung bleibt das gleiche X-Chromosom in allen Nachkommen der Zelle heterochromatisch. Demnach entstehen Areale von Zellen, die alle von einer embryonalen Zelle abstammen und jeweils nur die Gene des aktiven X-Chromosoms exprimieren. Ein Kontrollmechanismus muss in der Lage sein, X-Chromosomen zu zählen. Denn sind mehr als zwei da, werden alle bis auf eins inaktiviert: Eine Frau mit zwei Barr-Körperchen in jedem Zellkern hat also drei X-Chromosomen pro Zelle, ein Mann mit einem Barr-Körperchen hat zwei X-Chromosomen und ein Y-Chromosom.

Eine Folge der X-Inaktivierung ist, dass weibliche XX-Zellen mit wenigen Ausnahmen dieselbe „Dosis“ X-gebundener Gene exprimieren wie männliche XY-Zellen. Lyon veröffentlichte ihre Hypothese 1961 in „Nature“. Vier Monate später schrieb sie einen weiteren Artikel mit 82 Funden aus verschiedenen Säugetieren, die ihre Hypothese stützten.

Neben der X-Chromosom-Inaktivierung interessierte Lyon sich für den „t-Komplex“, auch „t-Haplotyp“ (= haploider Genotyp) genannt. Was hat es damit auf sich? Gregor Mendel und den von ihm erstellten Regeln zufolge erhalten wir bei der Zeugung von jedem Elternteil je einen Chromosomensatz und vererben entweder die väterliche oder die mütterliche Kopie (Allel) jedes Gens mit gleicher Wahrscheinlichkeit weiter an unsere Kinder. Richard Dawkins postulierte indes die Existenz „egoistischer Gene“, die sich nicht mit zufälliger Auswahl begnügen und die Chance ihrer Vererbung an die nächste Generation deutlich erhöhen. Einen Beleg für diese Annahme liefert ein Gen der Maus, das von männlichen Tieren mit einer Häufigkeit von bis zu 99 Prozent vererbt wird. Der t-Komplex entspricht dem proximalen Drittel des Chromosoms 17. Männliche Mäuse, die zwei t-Haplotypen tragen, sind steril. Männliche Mäuse mit einem t-Haplotypen übertragen diesen bevorzugt an ihre Nachkommen – ein Phänomen, das man als Transmissionsverzerrung oder meiotic drive bezeichnet. Weibliche Mäuse sind hinsichtlich Übertragung und Fruchtbarkeit normal. 1927 beschrieben Genetiker dieses Stück Erbsubstanz erstmals. Es schaffte den Sprung in die nächste Generation häufiger, als es die Mendelschen Regeln erlauben, und verdrängte das Merkmal Brachyurie = „kurzer Schwanz“ („t“ für „tail“ = Schwanz). Wie das funktioniert, blieb lange unklar. Lyon erkannte 1959, dass der t-Komplex eine erweiterte genetische Entität mit veränderter chromosomaler Struktur sein musste. Sie entwickelte ein formales Modell für die Transmissionsverzerrung und postulierte mehrere genetische Loci, die sie t-Komplex-Verzerrer nannte. 1999 wurden zwei ursächliche Faktoren im t-Komplex identifiziert. Beide beeinflussen Spermien; der zweite wirkt nur in Spermien, die über den t-Komplex verfügen, und ermöglicht ihnen, sich zielgerichteter auf die Eizelle zuzubewegen als Spermien ohne t-Komplex.

Lyon blieb ledig. 1973 wurde sie in die Royal Society aufgenommen. 1990 beendete sie ihr Berufsleben, setzte aber ihre eigene Forschung fort und arbeitete und publizierte noch in ihren Achtzigern. Sie erhielt zahlreiche Auszeichnungen, etwa 1997 den Wolf-Preis in Medizin. Die britische Genetics Society benennt die „Mary Lyon Medal“ nach ihr.

Literatur (Auswahl)

1.    Bachmann K: Biologie für Mediziner. Berlin: Springer Verlag, 2. Aufl. 1982.
2.    Fisher E, Rastan S: Mary Frances Lyon. 15. Mai 1925–25. Dezember 2014. The Royal Society Publishing 2024; 77: 241–59.
3.    Grinstein LS, Biermann CA, Rose RK (Hrsg.): Women in the biological sciences: a biobibliographic sourcebook. Westport, Connecticut: Greenwood Press, 1997.
4.    Lyon MF: Gene action in the X-chromosome of the mouse (mus musculus L). Nature 1961; 190: 372–73.
5.    Lyon MF, Searle AG (Hrsg.) Genetic variants and strains of the laboratory mouse. Oxford: University Press, 2. Aufl. 1989.
6.    Rastan S: Mary F. Lyon (1925–2014). In: Nature 2015; 518: 36.
7.    Watts G: Mary Frances Lyon. In: Lancet 2015; 385 (9970): 768.

Entnommen aus MT im Dialog 10/2026