Antikörperantworten besser verstehen und Impfwirkung verbessern
Eine Schlüsselrolle bei der Steuerung der Antikörperreaktionen nach einer Infektion spielen sogenannte follikuläre regulatorische T-Zellen (Tfr-Zellen), die überschießende Immunreaktionen begrenzen und zur Aufrechterhaltung der Immuntoleranz beitragen. Forschende des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn haben nun ein robustes Laborverfahren entwickelt, mit dem sich Tfr-Zellen aus Vorläuferzellen gewinnen und gezielt untersuchen lassen [1]. Dies könnte ein neues Werkzeug für die Immunforschung darstellen. Die Tfr-Zellen steuern die Entwicklung und Funktion der sogenannten Keimzentren in Lymphorganen wie den Lymphknoten, den Tonsillen oder der Milz. Dort kontrollieren sie die Aktivität von follikulären T-Helferzellen (Tfh-Zellen) und B-Zellen und sorgen dafür, dass Antikörperantworten wirksam bleiben, ohne außer Kontrolle zu geraten. Ein Ungleichgewicht zwischen aktivierenden und regulierenden Immunzellen wird mit Autoimmunerkrankungen und fehlgeleiteten Antikörperantworten in Verbindung gebracht.
TGF-β spielt eine Schlüsselrolle
„Tfr-Zellen sind bislang nur schwer zu untersuchen. Mit unserem Modell können wir ihre Entwicklung nun gezielt im Labor nachvollziehen und die molekularen Mechanismen erforschen, die ihre Eigenschaften und Funktionen steuern“, sagt Erstautorin Dr. Luisa Bach, Wissenschaftlerin am Universitätsklinikum Bonn. Für ihre Untersuchungen entwickelten die Forschenden ein neues In-vitro-Modell, mit dem sich Tfr-Zellen aus bestimmten CD4+ T-Zellen des Immunsystems erzeugen lassen. Mithilfe dieses Systems konnten sie zentrale molekulare Signalwege identifizieren, die die Entwicklung dieser Zellen steuern. Dabei habe sich gezeigt, dass der Wachstumsfaktor TGF-β eine Schlüsselrolle spielt: Er sei notwendig und zugleich ausreichend, um das charakteristische Programm der Tfr-Zellen auszulösen. Gleichzeitig beeinflusse das Signalmolekül IL-2 die Entwicklung der Zellen auf gegensätzliche Weise. Erst das fein abgestimmte Zusammenspiel beider Signalwege ermögliche die Ausbildung funktionsfähiger Tfr-Zellen, so das Forschungsteam.
Regulation von Antikörperantworten besser verstehen
Darüber hinaus identifizierte das Forschungsteam den Transkriptionsfaktor c-Maf als wichtigen Regulator der Differenzierung von Tfr-Zellen. Es zeigte sich, dass wenn dieser Faktor fehlt, sich die Zellen die für Tfr-Zellen charakteristischen Eigenschaften nicht vollständig ausbilden können. Zudem haben die Forscherinnen und Forsche erkannt, dass die im Labor erzeugten Tfr-Zellen funktionell den natürlichen Tfr-Zellen ähneln. In Zellkulturexperimenten unterdrückten sie die durch Tfh-Zellen vermittelte Aktivierung von B-Zellen und begrenzten die Bildung bestimmter Antikörperklassen. „Tfr-Zellen gehören zu den wichtigsten Kontrollinstanzen der Antikörperantwort. Dass sich ihre charakteristischen Eigenschaften nun gezielt in der Zellkultur untersuchen lassen, eröffnet neue Möglichkeiten für die Erforschung ihrer biologischen Funktion“, erklärt Korrespondenzautor Prof. Dirk Baumjohann von der Medizinischen Klinik III für Hämatologie, Onkologie, Immunonkologie und Rheumatologie des UKB, der Mitglied in den Lenkungsausschüssen des Exzellenzclusters ImmunoSensation3 und des Transdisziplinären Forschungsbereichs (TRA) „Life & Health“ der Universität Bonn ist. „Dadurch können wir besser verstehen, wie Antikörperantworten reguliert werden und wie fehlgeleitete Immunreaktionen entstehen.“
II Wie lässt sich der Impfschutz im Alter erhöhen?
In den vergangenen Jahren hat sich der Begriff Immunseneszenz durchgesetzt, der das allmähliche Nachlassen der Leistungsfähigkeit des Immunsystems mit zunehmendem Lebensalter beschreibt. Dazu gehört auch die nachlassende Impfantwort älterer Menschen. Dies trägt dazu bei, dass ältere Menschen schneller und oft schwerer erkranken und dass Impfungen bei ihnen häufig weniger wirksam sind. Forschende um Professorin Katja Simon, Leiterin der Arbeitsgruppe „Zellbiologie der Immunität“ am Max Delbrück Center, und Professorin Ghada Alsaleh vom Nuffield Department of Orthopaedics, Rheumatology & Musculoskeletal Sciences (NDORMS) der University of Oxford haben jetzt in einer Pilotstudie [2] gezeigt, dass die tägliche Einnahme von Spermidin die Immunantwort auf eine COVID-19-Impfung verbessern kann.
Immunfunktion bei Betroffenen wiederherstellen?
Spermidin ist ein natürlich vorkommendes Molekül, das unsere Zellen selbst herstellen, das aber auch in Lebensmitteln wie Weizenkeimen, Pilzen und einigen gereiften Käsesorten wie Parmesan oder Cheddar enthalten ist. Frühere hatten schon darauf hingedeutet, dass es zelluläre Erhaltungsprozesse unterstützen kann, die mit zunehmendem Alter nachlassen. „Viele ältere Menschen sprechen zwar gut auf Impfstoffe an“, sagt Alsaleh. „Manche aber entwickeln selbst nach wiederholten Impfungen keinen starken Schutz.“ Die biologische Alterung ihrer Immunzellen könne ein Grund dafür sein. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Spermidin dazu beitragen könnte, bestimmte Aspekte der Immunfunktion bei den Betroffenen wiederherzustellen“, berichtet die Wissenschaftlerin.
Versuch mit 40 Gesunden im Alter von mindestens 65 Jahren
Während der COVID-19-Pandemie wurde deutlich, dass Impfungen entscheidend dazu beitragen, schwere Krankheitsverläufe und Todesfälle zu reduzieren. Allerdings produzierten ältere Menschen nach der Impfung oft geringere Mengen an schützenden Antikörpern und T-Zellen. Ähnliches ist nach einer Grippeimpfung zu beobachten. Simon und ihre Kolleginnen und Kollegen rekrutierten für ihre Studie 40 gesunde Erwachsene im Alter von mindestens 65 Jahren. Nach der dritten COVID-19-Impfung erhielten diese 13 Wochen lang jeden Tag entweder sechs Milligramm Spermidin oder ein Placebo. Die Forschenden stellten fest, dass rund ein Viertel der Teilnehmenden trotz der dreimaligen Impfung am Ende nur sehr schwache Antikörperreaktionen zeigte. Die Immunzellen dieser Menschen wiesen deutliche Anzeichen biologischer Alterung auf, unter anderem vermehrte DNA-Schäden und biologische Marker, die mit der zellulären Seneszenz in Verbindung stehen – dem Prozess, bei dem beschädigte oder alternde Zellen ihre normale Funktion einstellen und sich ansammeln.
Höhere neutralisierende Aktivitäten gefunden
Nahmen diese Menschen Spermidin ein, sei ihre durch die Impfung induzierte Immunität messbar gestiegen. Zum Beispiel konnten die Wissenschaftler/-innen bei ihnen tendenziell höhere Konzentrationen von Antikörpern gegen SARS-CoV-2 sowie höhere neutralisierende Aktivitäten gegen mehrere Virusvarianten beobachten als in der Placebogruppe. Außerdem stellte das Team fest, dass Spermidin bestimmte Marker der Immunseneszenz reduzierte und die Autophagie anregte – einen natürlichen zellulären Recyclingprozess, der den Zellen hilft, beschädigte Bestandteile zu entfernen und ihre gesunde Funktion aufrechtzuerhalten. Das Nahrungsergänzungsmittel habe sich außerdem als sicher und gut verträglich erwiesen. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit seiner Einnahme seien nicht aufgetreten. „Unsere Untersuchung war als Pilotstudie konzipiert und hatte daher eine relativ geringe Zahl an Teilnehmenden“, sagt Simon. „Nun sind größere Studien erforderlich, um zu überprüfen, wie gut Spermidin die Impfantwort tatsächlich verbessern kann – und ob ähnliche Effekte auch bei anderen Impfstoffen, etwa gegen die saisonale Grippe, zu beobachten sind.“
Quelle: Universitätsklinikum Bonn/MDC/idw
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