Forschende des Francis Crick Institute und von AlveoliX haben das erste menschliche „Lung-on-a-chip“-Modell entwickelt, das auf Stammzellen einer einzigen Person basiert. Es handelt sich dabei um kleine Einheiten der menschlichen Lunge auf einem Kunststoffchip mit winzigen Kanälen und Kompartimenten. Ziel war es, die Lungenbläschen nachzubilden, um deren Reaktion auf Infektionen zu verstehen. Wenn der Kampf zwischen menschlichen Zellen und Bakterien im Labor nachgebildet werden kann, könnten Therapien gegen Infektionen wie Tuberkulose (TB) und für die personalisierte Medizin getestet werden. Bislang bestanden diese „Lung-on-a-chip“-Systeme aus einer Mischung von patienteneigenen und kommerziell erhältlichen Zellen. Daher sei es nicht möglich gewesen, die Lungenfunktion oder den Krankheitsverlauf eines einzelnen Individuums vollständig nachzubilden, so die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler.
Barriere eines Lungenbläschens nachbilden
Das Team des Crick Institute entwickelte ein Modell, das ausschließlich genetisch identische Zellen enthält, die aus Stammzellen eines einzigen Spenders stammen. Basierend auf einem zuvor im Labor entwickelten Protokoll produzierte das Team Typ-I- und Typ-II-Alveolarepithelzellen sowie vaskuläre Endothelzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen des Menschen – Zellen, die sich praktisch zu jeder Zelle im Körper entwickeln können. Diese Epithel- und Endothelzellen werden separat auf der Ober- und Unterseite einer sehr dünnen Membran in einem Gerät des Biotechnologieunternehmens AlveoliX kultiviert, um die Barriere eines Lungenbläschens nachzubilden. Um die menschliche Lunge noch besser zu simulieren, hat AlveoliX spezielle Geräte entwickelt, die rhythmische, dreidimensionale Dehnungskräfte auf die nachgebildete Alveolarschleimhaut ausüben und so die Atembewegung nachahmen. Dies stimuliert die Bildung von Mikrovilli, einem wichtigen Merkmal der Alveolarepithelzellen, um die Oberfläche für die Lungenfunktion zu vergrößern.
Simulation von Tuberkuloseinfektion
Anschließend fügten die Wissenschaftler dem Chip Immunzellen (Makrophagen) hinzu, die ebenfalls aus den Stammzellen desselben Spenders gewonnen wurden. Danach wurden Tuberkulosebakterien hinzugefügt, um die frühen Stadien der Erkrankung zu simulieren. In den mit Tuberkulose infizierten Chips beobachtete das Team große Makrophagencluster mit „nekrotischen Kernen“ – Gruppen abgestorbener Makrophagen im Zentrum, umgeben von lebenden Makrophagen. Fünf Tage nach der Infektion kollabierten schließlich die Endothel- und Epithelzellbarrieren, was auf einen Funktionsverlust der Alveolarschleimhaut hindeutet. Max Gutierrez, Leiter des „Host-Pathogen Interactions in Tuberculosis Laboratory“ am Crick Institute und Seniorautor der Studie, erklärte: „Angesichts des zunehmenden Bedarfs an tierversuchsfreien Technologien gewinnen Organ-on-a-Chip-Ansätze immer mehr an Bedeutung, um menschliche Systeme nachzubilden...“ Damit könnten auch Unterschiede zwischen Menschen und Tieren bei der Lungenanatomie, der Zusammensetzung der Immunzellen und der Krankheitsentwicklung beachtet werden. Prinzipiell könnten die Chips aus Stammzellen von Menschen mit bestimmten genetischen Mutationen hergestellt werden. Erkennbar wäre dann, wie sich Infektionen wie Tuberkulose auf einen Menschen auswirken. Zudem könnte damit die Wirksamkeit von Antibiotika getestet werden.
Einsatz bei weiteren Infektionen?
Jakson Luk, Postdoktorand im Labor „Host-Pathogen Interactions in Tuberculosis“ und Erstautor der Studie, sagte: „Tuberkulose ist eine langsam fortschreitende Krankheit, bei der Monate zwischen der Infektion und dem Auftreten von Symptomen vergehen. Daher besteht ein zunehmender Bedarf, die Vorgänge in den unsichtbaren Frühstadien zu verstehen.“ Es sei gelungen, diese frühen Stadien der Tuberkuloseentwicklung erfolgreich nachzubilden und so ein umfassendes Bild davon zu erhalten, wie verschiedene Lungenzellen auf Infektionen reagieren. Die Hoffnung ruht nun darauf, das neue Modell auch bei anderen Atemwegsinfektionen oder Lungenkrebs einzusetzen. Derzeit werde an der Weiterentwicklung des Chips durch die Integration weiterer wichtiger Zelltypen gearbeitet.
Quelle: Francis Crick Institute
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