Die Suche nach der genauen Ursache für einen angeborenen Herzfehler gleicht häufig der Suche nach einer Nadel im Heuhaufen. Die Humangenetikerinnen und -genetiker der Universitätsmedizin Oldenburg haben jetzt ein Verfahren vorgestellt, mit dem sie überprüfen können, ob ein Defekt am Gen NOTCH1 für einen Herzfehler verantwortlich ist. Mit diesem Wissen könnten zuverlässigere Diagnosen erstellt und zielgerichtet geeignete Therapien entwickelt werden. Zudem könnten Betroffene und Angehörige endlich Antwort auf die Frage erhalten, inwiefern der Herzfehler voraussichtlich vererbbar ist.
Blut von fast 4.000 herzkranken Kindern untersucht
Das Team um Prof. Dr. Marc-Phillip Hitz, Direktor des Universitätsinstituts für Medizinische Genetik am Klinikum Oldenburg, hat das Blut von fast 4.000 herzkranken Kindern molekulargenetisch untersucht. Ein Gen begegnete ihnen dabei immer wieder: NOTCH1. Es trägt den Bauplan für ein wichtiges Signalprotein, das eine führende Rolle dabei spielt, wie sich das Herz eines Embryos entwickelt. Ist der Bauplan verändert, arbeitet auch das auf ihm basierende Signalprotein nicht korrekt und stört den hochkomplexen molekulargenetischen Prozess der embryonalen Herzentwicklung. Dieser kleine Defekt führt dann zu einer Fehlerkaskade mit weitreichenden Folgen, die zum Beispiel zu angeborenen Herzfehlern führt. Obwohl NOTCH1-Veränderungen nur für ein Prozent aller angeborenen Herzfehler verantwortlich sind, gibt es kein anderes Gen, das häufiger Alleinverursacher für einen Herzfehler ist.
Welche NOTCH1-Veränderungen sind harmlos?
„Von einigen Veränderungen dieses Gens war bereits bekannt, dass sie der Grund für einen angeborenen Herzfehler sind, auch weil andere Ursachen ausgeschlossen werden konnten. In der Praxis begegnen wir aber einer Vielzahl von zum Teil auch neuen NOTCH1-Veränderungen, von denen wir bisher nicht wissen, ob sie harmlos oder ursächlich sind“, erklärt Laborleiter und Erstautor Dr. Gregor Dombrowsky. „Wir haben deshalb einen Weg gesucht, mit dem wir auch sie einordnen können.“ Das Team machte sich auf die Suche nach Spuren, die bereits gut erforschte und schwerwiegende NOTCH1-Defekte in der Erbinformation von Betroffenen hinterlassen. Bekannt ist, dass der durch den Genfehler gestörte Signalprozess letztlich dazu führt, dass andere, eigentlich völlig intakte Gene nicht korrekt abgelesen werden. Methylgruppen heften sich an verschiedene Stellen der DNA und beeinflussen diesen Prozess bei Betroffenen.
Sichere Diagnose möglich
Das Oldenburger Forschungsteam fand heraus: Mit hoher Übereinstimmung waren bei den Testpersonen mit unterschiedlichen NOTCH1-Veränderungen die gleichen Abschnitte im Erbgut von der veränderten Methylierung betroffen. „Dieses Muster der betroffenen DNA-Abschnitte ist wie ein Fingerabdruck, den nur eine krankheitsursächliche NOTCH1-Veränderung im Erbgut hinterlässt. Dieses Wissen kann zukünftig genutzt werden, um sicher zu diagnostizieren, ob eine Veränderung ursächlich für einen Herzfehler ist“, erklärt Dombrowsky.
Quelle: idw/Carl von Ossietzky-Universität Oldenburg
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