Das Gen, das am stärksten mit der Alzheimer-Krankheit korreliert, kann offenbar auch die Anfallsaktivität verstärken, indem es die Konzentration von Ionenpumpen und energieproduzierenden Enzymen in Neuronen senkt, so die Ergebnisse eines amerikanischen Forschungsteams der University of Illinois Urbana-Champaign. Darüber hinaus haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in Mausmodellen den Energiestoffwechselweg stimuliert und die Anzahl der Krampfanfälle durch die Verabreichung eines Blutdruckmedikaments reduziert. Dies deutet auf eine Behandlungsmöglichkeit zur Verringerung der Anfallsaktivität bei Trägern des Gens APOE4 hin.
Kann die Hyperaktivität gestoppt werden?
Krampfanfälle seien ein sehr häufiges Symptom bei Alzheimer-Patienten. 10–22 % erlitten unprovozierte Anfälle, während bis zu 50 % eine subklinische epileptische Aktivität oder Hyperaktivität im Gehirn aufwiesen, sagte Studienleiter Hee Jung Chung, Professor für Molekular- und Integrative Physiologie an der Universität von Illinois. Das Gen APOE4 erhöhe das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, um das Zwölffache im Vergleich zum normalen Gen APOE3 – und es werde auch mit Krampfanfällen in Verbindung gebracht. Es sei bereits bekannt, dass Krampfanfälle das Demenzrisiko erhöhen und deren Fortschreiten beschleunigen können. Mit der Studie sei es das Ziel gewesen, herauszufinden, wann und warum die Hyperaktivität des Gehirns bei Alzheimer-Patienten auftritt und ob es gestoppt werden könnte. Daneben sei man der Frage nachgegangene, ob dies dann das Demenzrisiko und das Fortschreiten der Krankheit senke, so Chung.
Untersuchung bei Mäusen
Chungs Gruppe wollte zunächst herausfinden, wann das Gehirn von Mäusen mit dem menschlichen APOE4-Gen hyperaktiv wird. Dies war eine wichtige Frage, da die meisten Studien nur eine Altersgruppe betrachten, erklärte Tanveer Singh, Postdoktorand an der Universität Illinois und Ko-Erstautor der Studie zusammen mit Emma Bridgeman, damals noch Studentin. Sie stellten fest, dass die Mäuse im Alter von 5,5 bis 7 Monaten vermehrt Krampfanfälle und anfallsbedingte Todesfälle erlitten, was in etwa dem Alter eines Menschen in den Dreißigern entspreche. Jüngere Mäuse im Alter von 2 bis 3 Monaten schienen dagegen nicht betroffen zu sein, erläuterte das Forschungsteam. Anschließend untersuchten die Wissenschaftler/-innen die Anfallsaktivität von Mäusen mit APOE4 und Tau-Fibrillen im Gehirn, einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit. Sie fanden heraus, dass weibliche Mäuse mit sowohl APOE4 als auch Tau-Fibrillen schwerere Anfälle hatten, während das Vorhandensein von Tau-Fibrillen bei männlichen Mäusen keinen Unterschied machte.
Unterschiedliche Anfälligkeit für Krampfanfälle
Chung betonte, dass es auch beim Menschen geschlechtsspezifische Unterschiede in der Häufigkeit von Demenz und Krampfanfällen im Zusammenhang mit Alzheimer gebe. Frauen seien häufiger von Alzheimer betroffen. Es sei noch nicht genau bekannt, warum, aber die neuen Daten deuteten darauf hin, dass die unterschiedliche Anfälligkeit für Krampfanfälle eine Rolle spielen könnte. Anschließend untersuchten die Forscher, wie APOE4 die Hyperaktivität des Gehirns und Krampfanfälle verstärkt. Sie analysierten die Gene und Proteine im Hippocampus, der Haupthirnregion, die von Alzheimer betroffen ist. Dabei stellten sie einen reduzierten Spiegel der Natrium-Kalium-Ionenpumpe fest, die die neuronale Aktivität reguliert.
Untersuchung des ATP-Spiegels
Es führe zu einer erhöhten Auslösung von Aktionspotenzialen in den Neuronen, wenn die Aktivität dieser Pumpe verringert werde. Dies deute auf eine neuronale Netzwerk-Hyperaktivität hin, die den Krampfanfällen zugrunde liege, erklärte Chung. Da die Pumpe selbst in allen Gehirnzelltypen vorkommt, sei sie allerdings kein geeignetes Ziel für eine Therapie. Daher untersuchte das Team stattdessen Möglichkeiten, den ATP-Spiegel zu erhöhen – die zelluläre Energiequelle, die die Pumpe antreibt. Sie stellten fest, dass sowohl ATP als auch die Enzyme, die es im Stoffwechsel produzieren, im Hippocampus von APOE4-Mäusen im Vergleich zu Mäusen mit dem APOE3-Gen in geringerer Menge vorhanden waren.
Einsatz von Terazosin?
Die Studie zeige einen klaren Zusammenhang zwischen reduziertem ATP-Spiegel, Funktionsstörungen der Ionenpumpe und Anfälligkeit für Krampfanfälle, sagte Singh. Um den ATP-Spiegel zu erhöhen, behandelten sie die Mäuse mit Terazosin, einem klinisch verfügbaren Blutdruckmedikament, das kürzlich als wirksam zur Steigerung der ATP-produzierenden Enzyme identifiziert wurde. Die Terazosin-Behandlung habe den ATP-Spiegel im Hippocampus erhöht und die Anfallsaktivität sowohl bei den APOE4-Mäusen als auch bei den weiblichen Mäusen mit APOE4 und Tau-Fibrillen verringert. Aufgrund der Ergebnisse geht das Team davon aus, dass Terazosin zur Reduzierung von Krampfanfällen oder Hirnhyperaktivität bei Alzheimer-Patienten eingesetzt werden könnte. Zusätzlich kombinierten die Forscher Terazosin mit einem Inhibitor, der sicherstellen sollte, dass Glukose in Neuronen in den nächsten Schritt des ATP-Synthesewegs umgewandelt wird und nicht, wie bei Hirnüberaktivität oder Krampfanfällen, in Laktose. Diese Kombination habe den ATP-Spiegel weiter erhöht und die Anfallsaktivität unterdrückt. Dies deute darauf hin, dass Methoden zur Steigerung des ATP-Spiegels im Hippocampus zur Kontrolle von Krampfanfällen bei Menschen mit dem APOE4-Gen erforscht werden sollten. In der nächsten Forschungsphase soll nun untersucht werden, ob eine solche Reduzierung der Krampfanfälle auch Gedächtnisdefizite verringern oder das Fortschreiten der Demenz verlangsamen könnte.
Quelle: College of Liberal Arts and Sciences, University of Illinois Urbana-Champaign
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