Molekulare „Sanduhr“ für die Cortisol-Wirkung entdeckt
Cortisol blockiert wie auch Cortison entzündliche und immunologische Prozesse. Das Hormon besitzt immunsuppressive Eigenschaften, die zur Eindämmung von Entzündungsreaktionen genutzt werden können. Synthetische Glukokortikoide werden deshalb vielfach eingesetzt. Die nun erfolgte Aufklärung des Regulationsmechanismus soll den Weg ebnen, um die Wirkung entzündungshemmender Therapien zu verbessern und um Strategien zu entwickeln, negativen Effekten eines stress- und altersbedingten Cortisolüberschusses entgegenzuwirken.
Unempfindlichkeit gegenüber Cortisol
In der Zelle wirkt das Hormon durch Bindung an den Glukokortikoidrezeptor (GR), der dann als Transkriptionsfaktor die Aktivität bestimmter Zielgene reguliert. Um das Cortisol-Signal wieder abzuschalten, baut die Zelle den Cortisol-gebundenen GR mit der Zeit ab. Daher kann chronischer Stress oder eine langfristige Cortisol-Therapie dazu führen, dass der zelluläre GR-Vorrat aufgebraucht wird und es zu einer Unempfindlichkeit gegenüber Cortisol kommt. Die molekularen Mechanismen, die zu dieser Cortisol-Resistenz führen, sind bisher noch weitgehend unbekannt.
Molekulare Zusammensetzung des GR untersucht
Eine Forschungsgruppe um Prof. Thorsten Heinzel an der Friedrich-Schiller-Universität Jena hat, zusammen mit Forschenden des Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena und der Universität Ulm, nun einen wichtigen Aspekt der Cortisol-Resistenz aufklären können. Für das Projekt war auch die Technologieeinheit Proteomik des FLI entscheidend, die mittels Massenspektrometrie die genaue molekulare Zusammensetzung des GR untersucht hat. Dabei konnte eine chemische Modifikation, die sogenannte Acetylierung nachgewiesen werden, die nur auftritt, wenn der GR an Cortisol gebunden ist. Allerdings ändere diese Acetylierung die Funktion von GR als Transkriptionsfaktor nicht, wie die Messung der Genaktivität durch RNA-Sequenzierung ergebenhat, die ebenfalls am FLI von der Next Generation Sequencing Core Facility durchgeführt wurde. Weitere Untersuchungen haben allerdings gezeigt, dass der modifizierte GR weniger stabil ist und schneller abgebaut wird. „Dieser Befund legt nahe, dass die Zelle durch die Acetylierung von GR die Reaktion auf Cortisol einstellen kann. Das heißt, je mehr Acetylierung erfolgt, desto kürzer ist die Wirkung des Cortisols“, erklärt Dr. Aishwarya Iyer-Bierhoff, die Erstautorin der Studie.
Verbesserung von Therapien?
Mit der Aufklärung dieses Regulationsmechanismus sollen sich entsprechend neue Möglichkeiten ergeben, der Cortisol-Resistenz entgegenzuwirken, um so z. B. die Wirkung entzündungshemmender Therapien zu verbessern. Darüber hinaus können auch neue Strategien entwickelt werden, wie den negativen Effekten eines stress- und altersbedingten Cortisolüberschuss entgegengewirkt werden kann. Die Studie wurde von der Carl-Zeiss-Stiftung im Rahmen des Forschungskonsortiums IMPULS gefördert.
Quelle: idw/FLI
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