Glioblastome sind bösartige und sehr aggressive Tumore des Gehirns. Trotz kombinierter Therapie aus Operation, Bestrahlung und Chemotherapie gibt es bislang keine Heilung. Grund ist die Invasivität der Tumorzellen, die weit über den eigentlichen Tumor hinaus in gesundes Hirngewebe einwandern. Diese infiltrierenden Zellen lassen sich chirurgisch nicht vollständig entfernen und sind der Ausgangspunkt für das Wiederauftreten des Tumors, oft schon nach wenigen Monaten. „Wenn wir verstehen wollen, warum das Glioblastom trotz der heute verfügbaren Therapien in nahezu allen Fällen wiederkehrt, müssen wir genau jene infiltrativen Tumoranteile in den Blick nehmen, die nach der Operation im Gehirn verbleiben“, sagt Privatdozent Dr. Matthias Schneider, stellvertretender Direktor der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikums Bonn (UKB).„Mit dem neuen Core2Edge-Modell können wir diese Infiltrationszonen in einem vollständig auf menschlichem Gewebe basierenden Modellsystem untersuchen – in einer Form, die der klinischen Realität sehr nahekommt.“
Modell bringt Tumor und Hirngewebe zusammen
Die Bonner Wissenschaftler kombinieren im Core2Edge-Modell Glioblastom-Organoide – das sind gezüchtete Mini-Tumorgewebe aus frisch gewonnenem Tumorgewebe – mit Schnittkulturen aus vitalem menschlichen Hirngewebe. Dieses Gewebe wurde im Rahmen neurochirurgischer Eingriffe routinemäßig entfernt und wird normalerweise entsorgt. Für das Modell werden die Organoide in die Schnittkulturen eingebracht und mit dem Hirngewebe zusammen kultiviert. So können die Forschenden die Tumorausbreitung im menschlichen Hirngewebe vom Tumorzentrum bis hin zu den einzelnen infiltrierenden Tumorzellen in entfernteren Hirnregionen untersuchen.
Funktion des Core2Edge-Modells
Ein methodischer Schwerpunkt der Arbeit besteht in der hochauflösenden dreidimensionalen Mikroskopie. Dafür wird das Gewebe nach der Fixierung gleichmäßig „aufgedehnt“, sodass Licht tiefer eindringen kann und feine Strukturen besser sichtbar werden. Anschließend wird das Präparat mit der Light-Sheet-Fluoreszenzmikroskopie Ebene für Ebene durchleuchtet. Dadurch lässt sich das gesamte vom Tumor infiltrierte Hirnvolumen dreidimensional bis zur Einzelzellebene darstellen. „Wir können die Ausbreitung der Tumorzellen nicht nur quantitativ erfassen, sondern auch morphologisch bis zur einzelnen infiltrierenden Zelle nachvollziehen“, erklärt Erstautor Ahmad Melhem, der das Core2Edge-Modell im Rahmen seiner Promotionsarbeit mitentwickelt hat. „Damit lassen sich die frühen Schritte der Invasion und die räumliche Organisation der Tumorzellen im menschlichen Gehirngewebe detailliert analysieren.“
Spatial-Transcriptomics-Analysen
Zusätzlich zu der hochauflösenden Mikroskopie setzte das Forschungsteam Spatial-Transcriptomics-Analysen ein. Diese Technologie zeigt, welche Gene in einzelnen Tumorzellen aktiv sind und wo sich diese Zellen im Gewebe befinden. Beim Glioblastom ist dies besonders wichtig, da sich die Tumorzellen innerhalb eines einzelnen Tumors deutlich in ihren genetischen Aktivitätszuständen unterscheiden. Diese intratumorale Heterogenität gilt als ein entscheidender Grund für die Therapieresistenz des Glioblastoms. Diese führt dazu, dass einzelne Zellpopulationen die Bestrahlung bzw. Chemotherapie überstehen und erneut wachsen. „Wir konnten nachweisen, dass Core2Edge die intratumorale Heterogenität rekapituliert – ein weiterer Hinweis darauf, dass das Modell die Situation im Menschen realitätsnah erfasst“, sagt Dr. Anna-Laura Potthoff, Neurochirurgin und Clinician Scientist der Brain Tumor Translational Research Group. Damit schafft Core2Edge die Grundlage für künftige Untersuchungen: etwa welche zellulären Programme in den Infiltrationszonen aktiv sind und welche Ansatzpunkte sich für neue Therapien ergeben, um das Wiederauftreten des Tumors zu verzögern oder zu verhindern.
Fazit, Ethik und Förderung
Die Arbeit ist nicht nur ein wichtiger Beitrag zur Glioblastomforschung, das Modell hilft ebenso, die Zahl von Tierversuchen zu verringern. „Da sich zentrale Aspekte der Glioblastombiologie, insbesondere die Infiltration und intratumorale Heterogenität, in diesem Ansatz an menschlichem Gewebe untersuchen lassen, bietet Core2Edge eine ethisch und wissenschaftlich überzeugende Alternative zu Tierversuchen“, betont Schneider, der zudem Leiter der Brain Tumor Translational Research Group des UKB und der Universität Bonn ist.
Gefördert wurde das Projekt durch die Mildred Scheel School of Oncology (MSSO) Cologne-Bonn der Deutschen Krebshilfe, das Ministerium für Kultur und Wissenschaft des Landes Nordrhein-Westfalen im Rahmen des Forschungsnetzwerks CANTAR (CANcer TARgeting) sowie die Deutsche Forschungsgemeinschaft.
Quelle: UKB
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