Den Wissenschaftlern der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg unter Leitung von Prof. Dr. Dieter Schinzer, Institut für Chemie, gelang es, zentrale Bausteine dieses Naturstoffes im Labor herzustellen. So können sie Neosorangicin A als Reserve-Antibiotikum weiterentwickeln, um die Zukunft der Antibiotikaversorgung sicherzustellen. Wie wichtig dies ist, zeigt die Einschätzung der WHO. Demnach gehören Antibiotikaresistenzen zu den größten Bedrohungen für die globale Gesundheit. Eine in „The Lancet“ veröffentlichte globale Analyse ergab, dass im Jahr 2021 rund 1,14 Millionen Todesfälle direkt durch bakterielle Resistenzen verursacht wurden und 4,71 Millionen Todesfälle damit verbunden waren. Bis zum Jahr 2050 könnten jährlich bis zu 1,91 Millionen Menschen an resistenten bakteriellen Infektionen sterben, wenn keine wirksameren Gegenmaßnahmen entwickelt werden. „Resistente Infektionen sind kein abstraktes Zukunftsszenario mehr, sondern längst ein globales medizinisches Problem“, sagt Schinzer. „Wir brauchen neue Strukturtypen, weil viele der klassischen Antibiotika ihre Wirkung verlieren. Naturstoffe wie Neosorangicin A dienen als wichtige Vorbilder, wenn wir lernen, sie chemisch beherrschbar zu machen.“
Herstellung auf Umwegen
Neosorangicin A ist ein Sekundärmetabolit, der von Myxobakterien produziert wird, um sich gegen andere Mikroorganismen zu behaupten. Dieser Stoff greift dabei in einen zentralen Prozess des Bakterienstoffwechsels ein und hemmt die bakterielle RNA-Polymerase. Bisher wirkt Neosorangicin A gegen verschiedene Bakteriengruppen, etwa gegen gramnegative Erreger. Diese Bakterien sind in allen Krankenhäusern gefürchtet und schwer zu behandeln, da sie viele Wirkstoffe abwehren. Neosorangicin A gehört damit zu einer Substanzklasse, die für die Entwicklung künftiger Reserve-Antibiotika besonders interessant ist.
Für die künstliche Herstellung des natürlich vorkommenden Wirkstoffs nutzten die Wissenschaftler die Relay-Synthese: Anstatt sofort das gesamte komplexe Molekül herzustellen, synthetisierten sie als erstes die entscheidenden Teilstücke, die als Zwischenstationen auf dem Weg zum vollständigen Wirkstoff dienten. Nicht allein die hergestellten Bausteine, sondern der Nachweis des Entstehungsprozesses lieferte den Forschungserfolg. „Wir haben es hier mit einem Molekül zu tun, das biologisch extrem spannend, chemisch aber außerordentlich schwer zugänglich ist“, sagt Prof. Dieter Schinzer. „Der jetzt entwickelte Syntheseweg ist die Voraussetzung dafür, den Naturstoff gezielt zu verändern, stabiler zu machen und damit für die weitere Wirkstoffentwicklung nutzbar zu machen.“
Gezielt chemisch verändern und biologisch optimieren
Eine Herausforderung bei der Synthese: Neosorangicin A ist nicht nur ein recht großes Molekül, sondern in seiner dreidimensionalen Struktur hochkomplex, so Schinzer weiter. „Das Molekül enthält 16 chirale Zentren – das sind Stellen, an denen die räumliche Anordnung der Atome exakt stimmen muss. Schon kleinste Abweichungen können darüber entscheiden, ob ein Wirkstoff in die molekulare ‚Tasche‘ seines Zielproteins passt oder wirkungslos bleibt.“ Zudem ist Neosorangicin A relativ instabil und kann im Körper schnell abgebaut werden. „Genau deshalb ist ein chemischer Zugang so wichtig: Erst nachdem wir jetzt das Molekül im Labor nachbauen können, kann es gezielt chemisch verändert und biologisch optimiert werden.“
Gemeinsam mit den anderen Chemikern entwickelte Prof. Schinzer im Team eine konvergente Synthesestrategie. Statt das komplexe Molekül in einer langen Abfolge Schritt für Schritt aufzubauen, stellten die Forschenden drei hochkomplexe zentrale Bausteine getrennt her und verbanden sie erst am Ende miteinander. Die Herstellung der einzelnen Teilstrukturen erforderte dabei bis zu 19 chemische Reaktionsschritte. Mit speziellen Kopplungsreaktionen gelang es schließlich, das vollständige Kohlenstoffgerüst von Neosorangicin A aufzubauen.
Mögliche neue Wirkstoffkandidaten
Der Weg hin zu einem wirksamen Medikament sei es allerdings nicht einfach. Die erfolgreiche Synthese von Neosorangicin A liefere jedoch eine entscheidende Grundlage, da ein bislang schwer zugänglicher Naturstoff chemisch verfügbar und veränderbar gemacht wurde. „Damit können künftig stabilere Varianten entwickelt, biologische Wirkungen getestet und mögliche neue Wirkstoffkandidaten systematisch untersucht werden“, fasst Schinzer zusammen. Das Forschungsprojekt unter dem Titel „KMU-innovativ-21: NEOSORA“ wurde unter anderem durch das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt BMFTR im Programm KMU-innovativ sowie vom Europäischen Fonds für regionale Entwicklung EFRE (ZS/2024/01/183363) unterstützt. Das natürliche Vergleichsmuster von Neosorangicin A stellte das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Braunschweig bereit.
Quelle: idw/Uni Magdeburg
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