Die γ-Sekretase ist ein Enzym, das insgesamt 150 verschiedene Membranproteine spalten kann. Dazu gehört auch ein Amyloid-Vorläuferprotein, aus dem die spezifischen Alzheimer-Ablagerungen entstehen, und das Protein Notch1, das wichtig ist für die Zellkommunikation und für die Krebsentstehung. Wie die γ-Sekretase jedoch Zielproteine auswählt, war bisher unklar, da sie nicht wie andere Proteine die Substrate anhand charakteristischer Aminosäure-Sequenzen erkennt.
Analyse phyikochemischer Muster
Dank der neuen Analysemethode von Forschenden des Biomedizinischen Centrums der LMU München, der TU München und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) ließ sich nun jedoch ein physikochemisches Muster erkennen, anhand derer die Substrate erkannt werden. Das neue Verfahren namens Comparative Physicochemical Profiling, kurz CPP, untersucht eben solche physikochemischen Muster.
Im Fall der Substrate der γ-Sekretase erstreckt sich dieses Muster über die gesamte Transmembranregion und angrenzende Sequenzbereiche. Außerdem lieferte die KI-gestützte Analyse Hinweise darauf, dass die Substrate nahe der Spaltstelle ihre helikale Struktur zu ändern in eine gestreckte. Es zeigten sich außerdem weitere, bisher unbekannte Substrate, die ebenfalls in der Krebsentstehung als auch der Immunregulation eine wichtige Rolle spielen.
Laut den Forschenden geht das neue Verfahren über die γ-Sekretase hinaus: „Wir sehen darin einen neuen Ansatz, um das Zusammenspiel von Sequenz, Struktur und Funktion auch für andere Proteasen oder z.B. für Rezeptoren zu entschlüsseln“, erläutert Prof. Dr. Harald Steiner, Studienleiter. Auch therapeutisch relevante Verbindungen ließen sich damit zukünftig erkennen bzw. entwickeln.
Quelle: idw
Artikel teilen
