RNA-Moleküle lösen tödliche Nephritis aus

So zeigte sich in der Studie, dass eine Punktmutation im Immunrezeptor RIG-I eine schwere organspezifische Autoimmunerkrankung, die lupus-ähnliche Nephritis, verursachen kann. Bereits andere Erkrankungen werden mit RIG-I in Verbindung gebracht: das Singleton-Merten-Syndrom sowie der systemische Lupus erythematodes (SLE). RIG-I ist ein wichtiger Sensor im angeborenen Immunsystem. Er erkennt virale RNA und aktiviert die antivirale Abwehr. Durch gewisse Mutationen kann RGI-I überempfindlich reagieren – dann verwechselt der Sensor körpereigene RNA mit der von viralen Erregern. 

Kleine Punktmutation mit großer Wirkung

Im Mausmodell zeigte sich, dass Mäuse, die eine Patienten-assoziierte RIG-I-E373A-Mutation aufwiesen, spontan eine lupus-ähnliche Nephritis entwickelten. Diese verläuft schwer und oft tödlich. Während es beim klassischen Lupus aufgrund von Ablagerungen zu Entzündungen kommt, zeigte sich in der Studie, dass die Erkrankung direkt durch die Nierenentzündung entstand, die wiederum von der Mutation in RGI-I ausgelöst wurde.

Auch eine nicht-kodierende RNA, Y-RNA, spielt eine wichtige Rolle. Sie wird in der Niere stark gebildet und bindet direkt an das mutierte RIG-I und löst die anormal hohe Aktivität aus. „Wir haben entdeckt, dass Y-RNA wie ein Fehlalarm für den mutierten RIG-I-Rezeptor wirkt, insbesondere in Nierenzellen“, erläutert Korrespondenzautor Prof. Hiroki Kato, Direktor des Instituts für Kardiovaskuläre Immunologie am UKB und Mitglied des Exzellenzclusters ImmunoSensation2 der Universität Bonn. „Diese lokale Fehlfunktion des Immunsystems löst eine schwere Entzündung aus, die der menschlichen Lupusnephritis ähnelt.“

Mögliches Therapieziel

So kann es auch ohne Virusinfektion zur Aktivierung des Rezeptors kommen. Nierenzellen produzieren große Mengen an Interferonen und Chemokinen, was wiederum die Immunzellen anzieht und Entzündungsreaktionen auslöst. Neben dem ursächlichen Mechanismus konnten die Forschenden auch ein mögliches Therapieziel entdecken. Der CCR2-Signalweg rekrutiert Monozyten und reduziert die Nierenentzündung deutlich in betroffenen Mäusen.

Die Erkenntnisse liefern wichtige Anhaltspunkte für die Entwicklung gezielter Therapien in Form der Blockade von mutiertem RIG-I oder den interagierenden Y-RNAs.

Literatur:
Satoh S. et al.: Local activation of mutant RIG-I by short non-coding Y-RNA in the kidney triggers lethal nephritis; Science Immunology; DOI: 10.1126/sciimmunol.adx1135.

Quelle: idw