Laut Krebsgesellschaft In Deutschland erkranken jährlich rund 33.000 Männer und 28.000 Frauen an Darmkrebs. Ab dem 50. Lebensjahr tritt diese Krebserkrankung vermehrt auf. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Anfang bzw. Mitte 70 Jahren. Das kolorektale Karzinom entwickelt sich häufig aus gutartigen Wucherungen der Darmschleimhaut, den sogenannten Adenomen. Werden diese nicht rechtzeitig entdeckt und entfernt, können sie zu bösartigen Tumoren heranwachsen. Solche Tumoren weisen oft komplexe Veränderungen in ihren Chromosomen auf, die von Person zu Person unterschiedlich sind und sogar innerhalb eines einzelnen Tumors variieren können. Metastasen befallen hauptsächlich Leber, Lunge und selten das Gehirn. Am Lehrstuhl für Humangenetik an der Medizinischen Fakultät der Universität Augsburg und dem Universitätsklinikum Augsburg forscht Prof. Dr. Monika Golas an genetischen Mechanismen, um die Metastasenbildung besser zu verstehen und personalisierte Ansätze zur Behandlung von Darmkrebs zu entwickeln.
Rolle chromosomaler Veränderungen bei Metastasenbildung
Zusammen mit einem interdisziplinären Forscherteam, bestehend aus Forschenden aus Augsburg sowie aus Hannover und Göttingen, wurden nun über 3.800 Fälle von kolorektalen Karzinomen analysiert, um die Rolle chromosomaler Veränderungen bei der Metastasenbildung zu entschlüsseln. Die Studie zeigt, dass Hirnmetastasen im Vergleich zu den häufigeren Leber- und Lungenmetastasen eine besonders hohe Last an chromosomalen Imbalancen aufweisen. „Wir haben spezifische Veränderungen im KRAS-Gen identifiziert, die mit einem aggressiveren Tumorverhalten assoziiert sind“, erklärt Golas, Leitautorin der Studie. Besonders bemerkenswert sei die Kombination aus KRAS-Mutationen und einer Vervielfältigung des KRAS-Gens bei Hirnmetastasen.
Neue Einblicke in die Organ-spezifische Metastasierung
Die genetischen Muster fördern eine metabolische Umstellung der Tumorzellen hin zur Glykolyse, einem für Tumoren typischerweise bevorzugten Zuckerstoffwechselweg, und aktivieren Zellzykluswegen, die letztlich die Metastasenbildung im Gehirn begünstigen. „Unsere Untersuchungen zeigen, dass bestimmte chromosomale Imbalancen die Ausbreitung in spezifische Organe begünstigen“, betont Golas. Die Forschenden konnten zudem feststellen, dass sich diese komplexen Veränderungsmuster bei Hirnmetastasen eher später entwickeln – im Gegensatz zu weniger komplexen Mustern in Leber- und Lungenmetastasen.
Einsatz von Next Generation Sequencing mit molekularer Zytogenetik
Die Studie kombiniert moderne Technologien wie Next Generation Sequencing mit molekularer Zytogenetik von Metastasen, die zuvor nicht mittels einer zielgerichteten Therapie behandelt wurden. Diese Herangehensweise ermöglicht es den Forschenden, genetische Veränderungen zu identifizieren, die unabhängig von zielgerichteten therapeutischen Interventionen entstanden sind. Ein besonderes Augenmerk gilt der Amplifikation von Chromosom 12p, das das KRAS-Gen trägt. „Bereits ohne den Einsatz zielgerichteter Therapien weisen Hirnmetastasen häufig eine Amplifikation dieses Chromosomenarms auf“, so Golas weiter.
Personalisierte Behandlungsmöglichkeiten entwickeln
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hoffen, dass die Ergebnisse der Studie in Zukunft dazu beitragen könnten, eine Metastasierung vorherzusagen und personalisierte Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. „Unsere Forschung vertieft nicht nur das Verständnis der biologischen Mechanismen hinter der Metastasierung, sondern zeigt auch, wo die Tumorzellen angreifbar sind“, sagt Golas abschließend. Perspektivisch erhoffen sich die Forschenden, die personalisierte Therapie für Patientinnen und Patienten mit Darmkrebs weiter zu verbessern.
Quelle: idw/Uni Augsburg
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