Zwei neue Bluttests: Zur Infektionsgeschichte und zu Prädiabetes
Forscherinnen und Forscher der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) und des Uniklinikums Erlangen wollen die Sensoren unter die Lupe nehmen, mit denen das Immunsystem Krankheitserreger erkennt. Im Fokus des Projekts stehen die sogenannten T-Lymphozyten. Jeder Mensch verfügt über circa 100 Millionen verschiedene Sorten von ihnen. Und jede dieser Sorten hält nach einem anderen Warnsignal Ausschau. Manche werden zum Beispiel aktiv, wenn sie auf ein Molekül aus Grippe-Viren stoßen. Andere dagegen werden vielleicht durch ein bestimmtes Protein auf der Oberfläche von Röteln-Viren stimuliert. Verantwortlich dafür sind die T-Zell-Rezeptoren. Sie sprechen auf ganz spezifische Antigene an. Wenn das passiert, beginnt sich die T-Zelle in der Regel rasch zu teilen. Dadurch entsteht ein ganzes Arsenal identischer Zellen – Klone. Sie alle verfügen über denselben T-Zell-Rezeptor wie die Mutterzelle, können also ebenfalls das entsprechende Antigen erkennen. Haben sie die Infektion erfolgreich bekämpft, gehen die meisten von ihnen zugrunde. Einige – die sogenannten Gedächtnis-T-Zellen – überdauern jedoch. Sie sorgen dafür, dass das Immunsystem mit diesem spezifischen Erreger künftig leichter fertig wird.
Jeder Infekt hinterlässt Spuren
„Jeder Infekt hinterlässt daher im Immunsystem seine Spuren“, betont Prof. Dr. Kilian Schober, Mikrobiologisches Institut – Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene (Direktor: Prof. Dr. Christian Bogdan) am Uniklinikum Erlangen. „Wenn Sie zum Beispiel schon einmal die Grippe hatten, sind unter Ihren T-Zellen diejenigen überrepräsentiert, deren Rezeptoren zu Antigenen des Grippe-Virus passen.“ Die Idee: Wenn man alle im Blut zirkulierenden T-Zellen untersucht, könnte sich im Prinzip sagen lassen, mit welchen Krankheitserregern die jeweilige Person im Laufe ihres Lebens bereits in Kontakt gekommen ist. Zudem könnte sich somit abschätzen lassen, gegen welche dieser Erreger die Person vermutlich noch immun ist.
Überblick über Infektionsgeschichte und Immunitäts-Status
Noch werde dieses diagnostische Potenzial allerdings kaum genutzt. Das Projekt „INTRA-SEQ“ („Infektionsdiagnostik durch T-Zell-Rezeptor-Analysen und -Sequenzierung“) soll das künftig ändern. Die Beteiligten wollen feststellen, welche Rezeptoren sich bei welchen Infektionen anreichern. Das Ziel ist ein Überblick über die komplette Infektionsgeschichte und den Immunitäts-Status eines Menschen, mit nur einer einzigen Blutprobe. Das Grundprinzip ähnelt dabei etablierten serologischen Verfahren, die jedoch auf Antikörpern beruhen und in der Regel immer nur gegenüber einem Erreger einzeln angewandt werden. Das Unterfangen ist jedoch komplex: Die T-Zell-Rezeptoren verschiedener Menschen unterscheiden sich stark. Zudem führt eine Infektion nicht zur Vermehrung eines einzelnen T-Zell-Klons. Stattdessen verfügt jeder Erreger über Hunderte oder Tausende verschiedener Erkennungsmerkmale, kann also entsprechend viele T-Zellen mit den passenden Rezeptoren zur Vermehrung anregen. „Dennoch führt die Exposition gegenüber bestimmten Erregern bei vielen Menschen zur Entwicklung ähnlicher oder sogar gleicher T-Zell-Klone“, erklärt Schober. Dabei entstehe ein Muster, ein „immunologischer Fingerabdruck“, der im Detail hochindividuell ausgestaltet ist, in seiner Gesamtheit aber reproduzierbare Rückschlüsse auf vorherige Erreger-Begegnungen eines Menschen erlauben soll.
Bibliotheken von T-Zell-Rezeptoren aufbauen
Das Forschungsteam will zunächst Personen untersuchen, die im Laufe ihres Lebens nachweislich mit bestimmten Krankheitserregern infiziert waren. Durch den Vergleich der Rezeptoren auf ihren T-Zellen sollen sich dann Gemeinsamkeiten identifizieren lassen, die für diese jeweiligen Erreger spezifisch sind. Eingesetzt werden sollen dafür Algorithmen aus dem Gebiet des maschinellen Lernens. „Wir wollen auf diese Weise Bibliotheken von T-Zell-Rezeptoren aufbauen, die für bestimmte Krankheiten charakteristisch sind“, sagt Schober. Die Forschenden konzentrieren sich dabei zunächst auf Viren, die während der Schwangerschaft zu Komplikationen führen können, etwa den Erreger der Röteln. Ziel ist es beispielsweise, durch Analyse der T-Zellen feststellen zu können, ob bei Schwangeren der Immunschutz aus einer zurückliegenden Röteln-Impfung noch ausreicht. „Gleichzeitig tragen unsere Daten zum Aufbau einer weltweiten Datenbank von T-Zell-Rezeptor-Sequenzen bei, die mit bekannten Krankheitserregern in Verbindung stehen“, betont Schober. „Zukünftig könnte so ein einzelner Test ausreichen, um die gesamte Infektionsgeschichte einer Person über das gesamte Leben hinweg sichtbar zu machen.“
Bluttest bei Prädiabetes
Mithilfe von künstlicher Intelligenz (KI) hat ein Forschungsteam epigenetische Marker identifiziert, die auf ein erhöhtes Risiko für Folgeerkrankungen bei Prädiabetes hinweisen können. Bereits eine einfache Blutprobe könnte künftig ausreichen, um Hochrisikopersonen für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes und seiner Komplikationen frühzeitig zu erkennen. Prädiabetes eröffnet Betroffenen ein wichtiges Zeitfenster, um der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes gezielt vorzubeugen. Früh einsetzende Lebensstil-Interventionen können das Fortschreiten der Stoffwechselstörung bremsen oder sogar eine Remission ermöglichen. Entscheidend dafür ist jedoch eine verlässliche Risikoabschätzung: Während einige Menschen nur ein geringes Erkrankungsrisiko haben, entwickeln andere mit hoher Wahrscheinlichkeit Diabetes oder Folgeerkrankungen – und benötigen deutlich stärkere Interventionen, um hier gegenzusteuern. Frühere Studien** des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) e.V. und seiner Partner hatten bereits gezeigt, dass sich Prädiabetes in mindestens sechs Cluster einteilen lässt, die sich deutlich im Stoffwechselprofil, im Krankheitsverlauf und im Komplikationsrisiko unterscheiden: drei mit moderatem und drei mit hohem Risiko für Typ-2-Diabetes bzw. Komplikationen. Die Zuordnung von Menschen zu diesen Clustern erfordert bisher klinische Untersuchungen wie orale Glukosetoleranztests, detaillierte Insulinmessungen und bildgebende Verfahren.
Bisheriges Vorgehen für die Routine zu aufwendig
„Diese detaillierte Klassifikation ist sehr wertvoll, aber für die tägliche Routine einfach zu aufwendig“, erklärt Dr. Meriem Ouni, korrespondierende Autorin der Studie. Sie forscht am Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), einem Partner des DZD. Ouni betont: „Deshalb wollten wir prüfen, ob sich die Risikogruppen auch mithilfe einfach zugänglicher Biomarker im Blut identifizieren lassen.“ In der nun veröffentlichten Studie kombinierten die Forscherinnen und Forscher Blutanalysen zur DNA-Methylierung mit modernen Methoden des maschinellen Lernens. Sie haben dafür Proben von Personen aus mehreren Studienkohorten mit bekanntem Prädiabetes-Risikoprofil untersucht. Ihr Ergebnis: Mit 1.557 epigenetischen Markern im Blut sind sie in der Lage, Personen den Hochrisiko-Clustern mit einer Genauigkeit von rund 90 Prozent korrekt zuzuordnen – auch in einer unabhängigen Validierungskohorte. Besonders bemerkenswert ist, dass viele dieser Marker clusterspezifisch sind und unterschiedliche biologische Signalwege widerspiegeln.
Menschen mit besonders hohem Risiko frühzeitig erkennen
Viele der identifizierten Marker waren aus früheren epigenomweiten Studien bekannt. Sie sind mit Typ-2-Diabetes, mit chronischen Entzündungen sowie mit Herz- und Nierenerkrankungen assoziiert – und könnten die Heterogenität von Prädiabetes in weiten Teilen erklären. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass epigenetische Marker im Blut ein leistungsfähiges Frühwarnsystem sind“, erläutert Prof. Annette Schürmann, DZD-Vorstand und Letztautorin der Studie. Diese Marker spiegelten nicht nur den aktuellen Stoffwechselzustand wider, sondern lieferten zugleich Hinweise auf den zukünftigen Krankheitsverlauf. „Sie erlauben es, Menschen mit besonders hohem Risiko für Diabetes und Komplikationen frühzeitig zu erkennen – noch bevor schwere Stoffwechselentgleisungen auftreten.“ Langfristig könne dieser Ansatz die Prävention und Versorgung von Menschen mit Prädiabetes grundlegend verändern. Anstelle zeit- und kostenintensiver klinischer Untersuchungen wäre ein standardisierter Bluttest denkbar, der eine differenzierte Risikobewertung ermöglicht und präventive Maßnahmen deutlich gezielter steuert als bisher. Damit ließe sich Prävention früher ansetzen und individueller ausrichten. „Unser nächster Schritt ist deshalb, unsere Erkenntnisse in einen praxistauglichen Test zu überführen“, erklärt Ouni. Zuallererst soll die Zahl der Marker gezielt eingegrenzt werden. Darauf aufbauend ist die Entwicklung eines maßgeschneiderten Analyse-Chips vorgesehen, der eine einfache und zugleich kosteneffiziente Identifikation von Prädiabetes-Risikoclustern in der Routinediagnostik erlauben könnte.
Quellen: idw/Deutsches Zentrum für Diabetesforschung/Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
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