CAR-T-Zellen haben vor einigen Jahren die Krebstherapie revolutioniert. Körpereigene T-Zellen der Patientinnen und Patienten werden im Labor mit einem Chimeric Antigen Receptor (CAR) so umgebaut, dass sie die Krebszellen jagen, sobald sie wieder in den Körper der Betroffenen gelangen. Schwer behandelbare Blutkrebserkrankungen wurden dadurch besser behandelbar, doch die Therapie stößt immer noch an ihre Grenzen. Denn bei vielen Patientinnen und Patienten verlieren die CAR-T-Zellen ihre Wirkung oder wirken nicht stark genug. Mithilfe der Genschere CRISPR haben Forschende vom CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin und der Medizinischen Universität Wien eine Methode entwickelt, um die Wirkung zu verstärken.
Weniger ist mehr
Sie entwickelten eine Plattform, CELLFIE, die mehrere genetische Veränderungen der CAR-T-Zellen prüft und zeigt, welche davon die CAR-T-Zellen fitter oder effektiver macht. Vor allem eine Entdeckung überraschte die Forschenden. Während das Gen RHOG eigentlich ein wichtiger Teil des Immunsystems ist, machte das Fehlen dieses Gens die CAR-T-Zellen effektiver in präklinischen Modellen gegen Leukämie. Da CAR-T-Zellen künstlich erzeugt werden, können evolutionell entwickelte, wichtige Mechanismen dennoch hinderlich sein. „RHOG ist ein perfektes Beispiel dafür“, erläutert die Co-Erstautorin und PhD-Studentin am CeMM Eugenia Pankevich. „Es erfüllt eine zentrale Funktion in unserem Immunsystem, schwächt aber paradoxerweise die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen.“
Zunächst testeten die Forschenden via der neuen CELLFIE-Plattform, welche Gene am ehesten ausgeschaltet werden sollten und testeten die Kandidaten mit einer neuen CRISPR-Screening-Methode in Mäusen. Die Ausschaltung des Gens RHOG ging als klarer Gewinner hervor: CAR-T-Zellen ohne das Gen vermehrten sich besser, kontrollierten die Leukämie effektiver und erschöpften später als CAR-T-Zellen mit dem RHOG-Gen.
Vielversprechend für weitere Erkrankungen
„Wir haben zwei Gen-Knockouts mit sich ergänzenden Eigenschaften gefunden – und gemeinsam wirkten sie noch stärker“, erklärt Cosmas Arnold, Co-Erstautor und wissenschaftlicher Projektleiter am CeMM die Ergebnisse. „Durch gleichzeitiges Ausschalten von RHOG und FAS erzielten wir einen überraschend synergistischen Effekt: Die genetisch veränderten CAR-T-Zellen vermehrten sich schneller, blieben länger aktiv, zerstörten sich weniger gegenseitig – und konnten Mäuse von einer aggressiven Leukämie heilen.“
Die CELLFIE-Plattform bietet eine neue Möglichkeit CAR-T-Zellen systematisch weiterzuentwickeln und kombinatorische Genveränderungen sowie präzise Veränderungen einzelner DNA-Sequenzen zu testen. Es bieten sich auch neue Möglichkeiten für andere Tumoren, Autoimmunerkrankungen oder in der regenerativen Medizin.
Quelle: CeMM
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