Mukoviszidose-Dreifachtherapie wirkt bis in die Zellen der Atemwege
Bereits drei Monate nach Beginn einer ETI-Therapie zeigten sich bei den Kindern zwischen sechs und elf Jahren deutliche Veränderungen in der Atemwegsschleimhaut: Bestimmte Epithelzellen näherten sich hinsichtlich der CFTR-Expression gesunden Vergleichswerten an, Signalwege der angeborenen Immunabwehr wurden teilweise reaktiviert und entzündliche Aktivitätsmuster in Immunzellen gingen zurück. Damit liefert die Studie wichtige Hinweise darauf, wie ETI auf zellulärer und molekularer Ebene wirkt – und wo trotz hochwirksamer Therapie weiterer Forschungsbedarf besteht.
Einzelzellanalysen zeigen Therapieeffekte vor und nach Beginn
Die CFTR-Modulatortherapie mit ETI zählt für viele Menschen mit bestimmten CFTR-Mutationen zu den bislang wirksamsten Behandlungsansätzen und bewirkt klinische Verbesserungen, etwa bei Lungenfunktion und Schweißchloridwerten. Weniger klar sind die Veränderungen, die ETI direkt in der Atemwegsschleimhaut auslöst und wie einzelne Zelltypen auf die Therapie reagieren. Dies resultiert bei Betroffenen trotz gleicher oder ähnlicher CFTR-Mutation in einem unterschiedlich starken Ansprechen auf die Behandlung. Deshalb wurde das Transkriptom – die Gesamtheit der abgelesenen Gene – in nasalen Epithel- und Immunzellen von Kindern mit Mukoviszidose vor und nach Beginn der ETI-Therapie analysiert.
Nasenabstriche von 13 Kindern mit Mukoviszidose
Für die Studie wurden Nasenabstriche von 13 Kindern mit Mukoviszidose vor Beginn der ETI-Therapie und drei Monate nach Therapiebeginn untersucht. Alle Kinder hatten mindestens eine F508del-Mutation. Die Proben wurden mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung untersucht und mit Proben von zwölf altersgleichen gesunden Kindern verglichen. Diese Methode macht sichtbar, wie sich die Therapie in unterschiedlichen Zellpopulationen auswirkt – sowohl auf verschiedene Schleimhautzellen als auch auf Immunzellen.
Die Analysen zeigten, dass der Anteil CFTR-positiver Zellen - die Zellen, die das bei Mukoviszidose beeinträchtigte CFTR-Protein bilden - bei Kindern mit Mukoviszidose vor Therapiebeginn in mehreren Epithelzelltypen verringert war. Nach drei Monaten ETI-Therapie näherte sich der Anteil dem Niveau gesunder Kinder an, auch in Club- und Becherzellen. Diese Zellen exprimieren CFTR und kommen in der Atemwegsschleimhaut vergleichsweise häufig vor. Eine Normalisierung des Anteils CFTR-positiver Club- und Becherzellen könnte daher für die Wiederherstellung der Schleimhautfunktionen von besonderer Bedeutung sein.
Wichtige Ergebnisse
„Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass ETI nicht nur einzelne molekulare Veränderungen beeinflusst, sondern insgesamt zu einer Stabilisierung des Gleichgewichts der Schleimhaut beiträgt. Zentrale Funktionen und das Zusammenspiel verschiedener Zelltypen in der Atemwegsschleimhaut nähern sich dadurch wieder stärker einem gesunden Zustand an“, erklärt Dr. Trump. Zudem fanden die Forschenden Hinweise darauf, dass ETI gestörte Signalwege der angeborenen Immunabwehr teilweise wiederherstellt. Dazu gehörten vor allem Signalwege, die mit Interferonen zusammenhängen. Diese Botenstoffe spielen bei der Abwehr von Virusinfektionen eine wichtige Rolle. Außerdem waren Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) betroffen, der dem Immunsystem hilft, körpereigene und fremde Strukturen zu erkennen. Auch in Immunzellen zeigte sich ein deutlicher Effekt: Entzündliche Aktivitätsmuster nahmen unter ETI ab, insbesondere in Makrophagen und neutrophilen Granulozyten. Diese tragen bei Mukoviszidose zu einer überhöhten Aktivität des Immunsystems bei. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ETI nicht nur die CFTR-Funktion beeinflusst, sondern darüber hinaus auch die Abwehrkräfte der Atemwegsschleimhaut stabilisieren und entzündliche Prozesse in den Atemwegen reduzieren kann.
Bedeutung für die Versorgung
Die Studie trägt dazu bei, die Wirkung von ETI über klinische Messwerte hinaus besser zu verstehen. Sie zeigt, dass die Therapie zentrale zelluläre Prozesse in der Atemwegsschleimhaut verändert. Allerdings machten die Untersuchungen auch deutlich, dass nicht alle krankheitsbezogenen Veränderungen vollständig normalisiert werden. Einige molekulare Störungen blieben auch nach Therapiebeginn bestehen. So könnte, trotz der hohen Wirksamkeit von ETI, ein Bedarf an ergänzenden oder weiter verbesserten Therapieansätzen bestehen.
„In unserer Studie waren Kinder im Alter von sechs bis elf Jahren eingeschlossen. Ein noch früherer Therapiebeginn könnte möglicherweise dazu beitragen, krankheitsbedingte molekulare und zelluläre Veränderungen in der Atemwegsschleimhaut von Beginn an stärker zu begrenzen und ihre Entwicklung näher am gesunden Zustand zu halten. Künftige Studien müssen nun klären, inwieweit ein Therapiebeginn bereits in einem früheren Lebensalter der Entstehung und Verfestigung solcher Veränderungen entgegenwirken kann“, erklärt Dr. Gräber.
Für die Mukoviszidose-Forschung liefert die Studie einen wichtigen Befund: Auch unter hochwirksamen CFTR-Modulatoren besteht weiterer Forschungsbedarf. Künftig könnten Einzelzellanalysen dazu beitragen, Biomarker zu identifizieren und stärker individualisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Hintergrund-Informationen:
In Deutschland sind mehr als 8.000 Kinder, Jugendliche und Erwachsene von der unheilbaren Erbkrankheit Mukoviszidose betroffen. Durch eine Störung des Salz- und Wasserhaushalts im Körper bildet sich bei Mukoviszidose-Betroffenen ein zähflüssiges Sekret, das Organe wie die Lunge und die Bauchspeicheldrüse irreparabel schädigt. In Deutschland werden jährlich etwa 150 bis 200 Kinder mit der seltenen Krankheit geboren.
Quelle: idw/Mukoviszidose Institut
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