Bei der chronisch entzündlichen Darmerkrankung Colitis ulcerosa lässt sich der Therapieerfolg erstmalig schon nach wenigen Wochen für jede Person einzeln beurteilen. Der entscheidende Maßstab ist die individuelle Geschwindigkeit der klinischen Besserung. Daraus entsteht eine neue Taxonomie, also die Einteilung der Patientinnen und Patienten: Ein Team aus Kiel und Chicago zeigt in einer neu erschienenen Studie in Nature Medicine, dass Menschen mit schnellem und mit langsamem Ansprechen biologisch und klinisch unterschiedliche Gruppen bilden. Schnell ansprechende Betroffene erreichen deutlich häufiger eine umfassende Krankheitskontrolle und haben langfristig weniger Komplikationen.
„Es geht zum Beispiel um Jugendliche und junge Erwachsene, die unter unkontrollierbarem Durchfall und blutigem Stuhl leiden und nicht in der Lage sind, in der Schule oder bei der Arbeit zu funktionieren, auszugehen und normale soziale Kontakte zu pflegen“, sagt Prof. Parambir S. Dulai von der Feinberg School of Medicine an der Northwestern University in Chicago.
Der Integrinblocker Vedolizumab und der TNF-Hemmer Adalimumab
Das Team um Prof. Stefan Schreiber von der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), Sprecher des Exzellenzclusters Precision Medicine in Chronic Inflammation (PMI) und Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH), analysierte die VARSITY-Studie zusammen mit dem Team aus Chicago. In dieser großen klinischen Vergleichsstudie mit 768 Teilnehmenden wurden zwei Medikamente direkt gegeneinander getestet: der Integrinblocker Vedolizumab und der TNF-Hemmer Adalimumab, der einen Entzündungsbotenstoff blockiert. Für beide Medikamente ergaben sich vier Verlaufsgruppen. Unabhängige Daten von 576 Teilnehmenden aus dem Vedolizumab-Zulassungsprogramm von Takeda bestätigten die Einteilung. Schnellere Besserung war über sieben Jahre mit weniger Krankenhausaufenthalten und Dickdarmentfernungen verbunden. „Nur wie bisher zwischen Respondern und Nicht-Respondern am Ende von Studien zu unterscheiden, ist wie ein Autorennen, bei dem nur zählt, wer ins Ziel kommt und niemand auf die Geschwindigkeit schaut“, sagt Schreiber.
Hochauflösende Einzelzell- und räumliche Gewebeanalysen machten einen möglichen Grund sichtbar, warum Vedolizumab bei manchen Menschen nicht wirkt: Aktivierte Fresszellen des Immunsystems (SPP1-positive Makrophagen genannt) stehen in engem Kontakt mit den Blutgefäßen der Darmschleimhaut. Bei Adalimumab fand das Team kein vergleichbares Signal. Diese Fresszellen tragen kaum das Andockmolekül (Integrin), an dem Vedolizumab ansetzt, um die Einwanderung von Immunzellen ins Gewebe zu bremsen.
Kombination aus Vedolizumab und Blutdrucksenkern
Die Fresszellen könnten andere Wege nutzen: eine Umgehungsstraße, über die die Entzündung trotz Therapie bestehen bleibt. Dabei könnte das Renin-Angiotensin-System eine Rolle spielen, ein aus der Blutdruckregulation bekannter Signalweg, der sich mit Blutdrucksenkern wie ACE-Hemmern und Sartanen hemmen lässt. Die Forschenden vermuten, dass sich die Umgehungsstraße abschwächen lässt, wenn man diesen Signalweg hemmt.
„Diese Studie zeigt, wie Präzisionsmedizin bei chronisch entzündlichen Erkrankungen konkret werden kann“, sagt Prof Philip Rosenstiel von der CAU und Direktor des Instituts für Klinische Molekularbiologie am UKSH. „Der aufgedeckte Mechanismus eröffnet einen gezielten Ansatz, Vedolizumab wirksamer zu machen. Zugleich schaffen wir die biologische Grundlage, um zu bestimmen, welche Patienten eine solche Ergänzung benötigen und davon profitieren könnten.“
Dazu passen Analysen der US-Datenbanken TriNetX und Optum mit insgesamt 8.835 Menschen mit Colitis ulcerosa und Bluthochdruck: Wer zusätzlich zu Vedolizumab einen ACE-Hemmer oder ein Sartan einnahm, hatte einen besseren Krankheitsverlauf mit weniger Komplikationen. Ob die Kombination aus Vedolizumab und Blutdrucksenkern tatsächlich besser wirkt, müssen weitere Studien zeigen. Betroffene sollten ihre Therapie deshalb nicht eigenständig ändern und auch keine Blutdrucksenker zusätzlich einnehmen, sondern jede Änderung mit der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt besprechen.
Die Zusammenarbeit von Spitzenforschung aus Kiel und Chicago
„Diese Studie ist ein Durchbruch für die Präzisionsmedizin: Der einzelne Patient und sein Verlauf stehen jetzt im Mittelpunkt“, sagt Schreiber. „Sie bestätigt den Weg unseres Exzellenzclusters und eröffnet die Chance, Vedolizumab gezielt zu verstärken. Wir wissen jetzt auch schon früh, wer diese Verstärkung brauchen könnte. Das erinnert an die Kombination von Anti-TNF-Therapie und Azathioprin, folgt aber einem anderen Mechanismus und bedarf einer prospektiven Studie zur weiteren klinischen Aufarbeitung.“
Als Nächstes braucht es kontrollierte klinische Studien, die prüfen, ob Vedolizumab zusammen mit einem ACE-Hemmer oder Sartan tatsächlich besser wirkt. Für Betroffene, die nach Therapiebeginn oft lange auf eine Besserung warten, wäre das ein wichtiger Fortschritt. Die Zusammenarbeit von Spitzenforschung aus Kiel und Chicago zeigt, wohin die Präzisionsmedizin führt: Nicht erst am Ende des Rennens zu wissen, wem welche Therapie hilft, sondern schon früh, für jede Patientin und jeden Patienten einzeln.
Quelle: idw/erstellt mit KI-Unterstützung
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