Neuer Türöffner gegen Typ-2-Diabetes und Adipositas
GLP-1- oder GIP-Rezeptoren sind bereits Angriffsziele für aktuelle Therapien gegen Typ-2-Diabetes und Adipositas. Die beiden Sättigungs- und Blutzuckersignale sind vor allem das Ziel sogenannter Inkretin-Therapien, welche die GLP-1- und GIP-Signale nachahmen. Forschende möchten diese Therapien jedoch weiter verbessern, um Zellen empfindlicher für Insulin zu machen. Doch diese Medikamente wirken bisher im ganzen Körper und rufen ungewünschte Nebenwirkungen auf den Plan. Unter der Leitfrage, wie sich die Inkretin-Wirkung ohne Nebenwirkungen verstärken lässt, entdeckten die Forschenden nun ein vielversprechendes Hybrid-Molekül.
Trojanisches Wirkstoff-Molekül
Die Forschenden nutzten einen bereits bekannten Inkretin-Wirkstoff und haben ihn chemisch mit einer zweiten Wirkkomponente gekoppelt, um eine Art trojanisches Pferd zu kreieren. Diese zweite Wirkkomponente ist Lanifibranor, ein pan-PPAR-Agonist. Zusammen arbeiten sie wie folgt: Der Inkretin-Teil dockt an die GLP-1- oder GIP-Rezeptoren an und sorgt für die Aufnahme ins Zellinnere, wo die zweite Komponente ins Spiel kommt und an PPAR bindet. Das sind Schalter im Zellkern, die Gene für Fett- und Zuckerstoffwechsel steuern. Damit soll die Wirkung auf GLP-1- und GIP-tragende Zellen begrenzt werden.
Insgesamt vereint das Hybridmolekül fünf Wirkziele in einem: zwei Oberflächenrezeptoren und drei PPAR-Schalter im Zellinneren. „Ein wesentlicher Vorteil ist dabei die Menge“, erläutert Studienleiter Timo D. Müller. Er fährt weiter fort: „Weil die zweite Komponente nicht separat und systemisch gegeben wird, sondern mit dem Inkretin-Teil ‚mitreist‘, kann sie in einer um Größenordnungen niedrigeren Dosis eingesetzt werden.“
Vielversprechende Ergebnisse aus Mausmodell
Im Mausmodell zeigte das Hybridmolekül bereits Wirkung. Mäuse mit ernährungsbedingter Adipositas fraßen weniger und nahmen mehr ab als bei den Wirkstoffen, die nur GLP-1- und GIP-Rezeptoren ansteuern. In anderen Tests zeigte sich sogar eine verstärkte Wirkung, was nahe legt, dass die Kopplung nicht nur die gleiche Wirkung hat, sondern den Effekt merkbar verstärken kann. Zudem veränderte sich nicht nur das Gewicht, sondern auch andere Werte: Blutzuckerwerte und auch die Insulinwirkung schien sich zu verbessern. Zucker konnte aus dem Blut besser ins Gewebe eingeschleust werden, die Leber wiederum gab weniger Zucker ins Blut ab. Die bisherigen Nebenwirkungen der Inkretin-Therapien des Magen-Darm-Bereichs blieben zwar gleich, doch befürchtete Nebenwirkungen der gekoppelten Wirkkomponente blieben aus (Flüssigkeitseinlagerungen und Anämie).
Da es sich um eine präklinische Studie handelt, müssen die Ergebnisse natürlich erst auf den Menschen übertragen werden, denn der GIP-Rezeptor in Mäusen unterscheidet sich zu dem in Menschen. Die Ergebnisse aus den Tiermodellen sind jedoch vielversprechend.
Quelle: idw
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