Wie immer gibt es zwei Seiten einer Medaille. Zwar überleben immer mehr Menschen eine Krebserkrankung, doch damit rücken auch mögliche Langzeitfolgen der Behandlung ins Blickfeld. Besonders schwerwiegend sind sekundäre Leukämien. Sie können die Folge davon sein, wenn Chemo- oder Strahlentherapien das Erbgut gesunder Zellen schädigen. Wenn diese Brüche durch körpereigene Reparaturmechanismen fehlerhaft wieder zusammengesetzt werden, können Neuanordnungen („Rearrangements“) entstehen, die dann Leukämien begünstigen können.
Schutzmechanismus gegen solche Genomveränderungen?
„Eine kleine Region des sogenannten MLL- beziehungsweise KMT2A-Gens ist besonders anfällig für DNA-Brüche. Es ist bekannt, dass diese bei Säuglingsleukämien sowie bei sekundären Leukämien dort gehäuft auftreten“, erklärt Professorin Lisa Wiesmüller, Leiterin der Sektion Gynäkologische Onkologie am Universitätsklinikum Ulm. Dieser DNA-Abschnitt umfasst nur etwa 400 Basenpaare. In der vorgestellten Studie ist es gelungen, einen natürlichen Schutzmechanismus gegen solche Genomveränderungen zu identifizieren. Es handelt sich um ein Peptid , das die problematischen DNA-Brüche gezielt hemmen kann. An der Arbeit beteiligt waren auch Forschende um Professor J. Christof M. Gebhardt vom Institut für Experimentelle Physik der Universität Ulm sowie Elsa Sanchez-Garcia von der TU Dortmund.
Gegenspieler von EndoG
In der Vergangenheit hatte eine Arbeitsgruppe erkannt, dass Endonuclease G (EndoG) als Auslöser von Brüchen in der MLL-/KMT2A-Region infrage kommt. Doch wie lässt sich die schädliche Wirkung von EndoG gezielt begrenzen? Dieser Frage gingen die Forscherinnen und Forscher nach. Sie konnten zeigen, dass mit einem bestimmten Abschnitt des DNA-Reparaturproteins Ku80 in menschlichen Zellen ein natürlicher Gegenspieler von EndoG existiert. „Auf die entscheidende Spur brachte uns eine eher zufällige Beobachtung eines Mitarbeiters meiner Arbeitsgruppe“, berichtet Wiesmüller. In einer Fachdiskussion sei dieser auf die Information gestoßen, dass ein Bereich von Ku80 Ähnlichkeiten mit einem natürlichen Inhibitor aufweise, der bei der Fruchtfliege Drosophila EndoG hemmt. „Uns war sofort klar, dass dies hochinteressant ist und wir daran arbeiten mussten.“ Letztlich gelang der Nachweis, dass Ku80 tatsächlich direkt mit EndoG interagiert. Danach wurden künstlich hergestellte Peptide entwickelt, welche die hemmende Wirkung des Ku80-Bereichs nachahmen sollten. Es konnte gezeigt werden, dass eines dieser Peptide DNA-Veränderungen in Zellmodellen reduzierte.
Gezielte Wirkungsweise des Peptids
„Besonders wichtig war uns die gezielte Wirkungsweise des Peptids. Frühere Ansätze anderer Arbeitsgruppen hatten EndoG vollständig blockiert und damit auch die gewünschte zelltötende Wirkung der Chemotherapie beeinträchtigt. Im Gegensatz dazu hemmt das von uns entwickelte Peptid genau jene DNA-Schäden, die im Zusammenhang mit der Interaktion von EndoG und Ku80 entstehen“, sagt Wiesmüller. „Mit hochauflösender Einzelmolekülmikroskopie können wir Wechselwirkungen, etwa zwischen EndoG und DNA sowie den Einfluss der Peptide sichtbar machen – und zwar in Echtzeit in lebenden Zellen“, betont Professor Gebhardt. „Dadurch bekommen wir einen direkten visuellen Zugang zu biologischen Prozessen, die sonst unsichtbar bleiben würden, und können die Ergebnisse biochemischer Experimente direkt in lebenden Zellen überprüfen.“ „Die entwickelten Peptide sind noch keine fertigen Medikamente, sondern sogenannte ‚Lead Compounds‘ – also molekulare Leitstrukturen, die uns zeigen, an welcher Stelle wir möglicherweise therapeutisch eingreifen können“, ordnet Wiesmüller allerdings ein. „Auf dieser Grundlage könnten kleinere und gezieltere Moleküle entwickelt werden, die leichter in Zellen eindringen und denselben Schutzmechanismus nutzen“, ist ihre Hoffnung.
Quelle: idw/Universität Ulm
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