Mit Lecanemab und Donanemab stehen erstmals Medikamente zur Verfügung, die gezielt gegen Amyloid-Ablagerungen im Gehirn wirken. Diese Ablagerungen sind ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Erkrankung. Anders als die bisher verfügbaren symptomatischen Medikamente greifen die Antikörper damit in einen krankheitsbezogenen biologischen Prozess ein.
Die Zulassungsstudien zeigten eine statistisch signifikante Verlangsamung des kognitiven und funktionellen Abbaus. Bei Lecanemab betrug die relative Verlangsamung über einen Zeitraum von 18 Monaten rund 27 % [1]. Auch für Donanemab wurde in der Zulassungsstudie eine signifikante Verlangsamung des kognitiven und funktionellen Abbaus nachgewiesen: Nach 76 Wochen betrug sie gegenüber Placebo rund 22 % in der gesamten Studienpopulation und sogar rund 35 % bei Patientinnen und Patienten mit niedriger bis mittlerer Tau-Pathologie [2].
„Wir dürfen die Erwartungen an diese Therapien nicht überhöhen. Die Behandlungseffekte sind noch begrenzt, und natürlich wünschen wir uns deutlich mehr“, erklärt Prof. Dr. Özgür Onur, Köln, Sprecher der Kommission „Demenzen“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). „Aber wir haben erstmals Medikamente, mit denen wir den Krankheitsverlauf beeinflussen können. Das ist ein entscheidender Schritt, auf dem die weitere Entwicklung aufbauen kann.“ Für die Betroffenen ist vor allem relevant, ob sich durch die Behandlung die Zeit verlängern lässt, in der sie ihren Alltag selbstständig bewältigen können. Wie sich die in den Studien beobachtete Verlangsamung über längere Zeiträume auswirkt, ist bislang noch nicht abschließend geklärt.
„Rückmeldungen aus den deutschen Gedächtnisambulanzen sind ermutigend“
Die Einführung der Antikörpertherapien wurde von intensiven Diskussionen über mögliche Nebenwirkungen begleitet. Im Mittelpunkt stehen sogenannte Amyloid-related Imaging Abnormalities (ARIA), die sich in der Magnetresonanztomographie als Hirnschwellungen oder Blutungszeichen zeigen können. Häufig bleiben diese Veränderungen ohne Beschwerden, sie können jedoch auch schwerwiegende Komplikationen verursachen. Deshalb erfordert die Behandlung eine sorgfältige Auswahl der Patientinnen und Patienten, eine individuelle Risikoabwägung und regelmäßige MRT-Kontrollen. Sie werden in spezialisierten Zentren und Praxen durchgeführt.
„Die Sorge vor schweren Nebenwirkungen war zu Beginn sehr groß. Umso wichtiger ist es, dass wir jetzt Erfahrungen aus der tatsächlichen Versorgung sammeln und die Sicherheit unter den Bedingungen des klinischen Alltags bewerten können“, sagt der DGN-Experte. „Die bisherigen Rückmeldungen aus den deutschen Gedächtnisambulanzen sind aus meiner Sicht ermutigend, sogar etwas besser als erwartet. Ein Grund dafür sind sicher auch die sorgfältigen Untersuchungen vor und während der Behandlung mit dem Ziel, die Risiken zu minimieren.“
Internationale Beobachtungsstudien [3, 4, 5] liefern darüber hinaus zusätzliche Erkenntnisse zur Anwendung der Antikörpertherapien außerhalb kontrollierter Zulassungsstudien. Dabei ergaben sich bislang keine Hinweise auf neue, über die bekannten Risiken hinausgehende Sicherheitssignale. Die Aussagekraft der Untersuchungen ist allerdings durch teilweise geringe Fallzahlen und kurze Beobachtungszeiten begrenzt.
GBA sah keinen belegten Zusatznutzen – wie passt das zu den positiven Zulassungsstudien?
Für erhebliche Diskussionen sorgten die Entscheidungen des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) [6, 7]. Sowohl für Lecanemab als auch für Donanemab wurde im Rahmen der frühen Nutzenbewertung ein Zusatznutzen gegenüber dem bisherigen Therapiestandard als nicht belegt eingestuft. Dabei müssen jedoch zwei unterschiedliche Bewertungsverfahren auseinandergehalten werden: Für die Arzneimittelzulassung wird geprüft, ob Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität eines Medikaments ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis ergeben. Die anschließende Nutzenbewertung untersucht hingegen, ob gegenüber einer festgelegten Vergleichstherapie ein zusätzlicher patientenrelevanter Nutzen ausreichend nachgewiesen ist.
Ein wesentlicher Grund für die unterschiedlichen Bewertungsergebnisse liegt in der Auswahl und Auswertung der Studiendaten. Die Studiendesigns waren für die Fragestellung des Zusatznutzen gegenüber einer Vergleichstherapie nicht ausgelegt. Für die deutsche Nutzenbewertung wurden zunächst nur diejenigen Patientinnen und Patienten berücksichtigt, die den enger gefassten europäischen Zulassungskriterien entsprechen. Anschließend erfolgte eine getrennte Bewertung von Menschen mit leichter kognitiver Störung (MCI) und solchen mit leichter Demenz.
Die vorliegenden Daten differenziert bewerten
Für beide Gruppen hatte der Gemeinsame Bundesausschuss unterschiedliche Vergleichstherapien festgelegt: Bei MCI gilt das beobachtende Abwarten als Standard, bei leichter Demenz eine Behandlung mit sogenannten Acetylcholinesterase-Hemmern. Deshalb wurden innerhalb der beiden Gruppen wiederum nur diejenigen Studienteilnehmenden ausgewertet, deren Begleitbehandlung diesen Vorgaben entsprachen. Durch diese schrittweise Eingrenzung reduzierte sich die Zahl der für die Nutzenbewertung herangezogenen Patientinnen und Patienten erheblich. Während die Zulassungsstudien in ihren jeweiligen Studienpopulationen eine statistisch signifikante Verlangsamung des Krankheitsverlaufs gezeigt hatten, ließ sich ein Zusatznutzen unter den spezifischen Anforderungen des GBA nicht ausreichend nachweisen.
„Man kann die methodischen Anforderungen der Nutzenbewertung nachvollziehen und dennoch darüber diskutieren, ob die Anwendung dieser Kriterien angemessen war. Ferner stellt sich die Frage, ob sie den klinischen Fortschritt in diesem Fall abbilden“, so Prof. Onur. „Entscheidend ist, dass wir die vorliegenden Daten differenziert bewerten und die Versorgung geeigneter Patientinnen und Patienten im Blick behalten.“
Der Kölner Experte betont, dass die Ergebnisse der Nutzenbewertung keine Auswirkung auf die Zulassungen haben, allerdings die Grundlage für die Verhandlungen über die Erstattungsbeträge bilden. Welche Auswirkungen sich daraus längerfristig für den Zugang zu den Therapien in Deutschland ergeben, bleibt abzuwarten.
Neue Bluttests könnten die Diagnostik verändern, eignen sich aber noch nicht für breite Screenings
Parallel zu den therapeutischen Fortschritten entwickelt sich auch die Alzheimer-Diagnostik weiter. Besonders vielversprechend sind Blutbiomarker, die Hinweise auf Alzheimer-typische Veränderungen im Gehirn liefern. Dazu zählt insbesondere das phosphorylierte Tau-Protein p-tau217.
Bislang wird der Nachweis einer Amyloid-Pathologie häufig mithilfe einer Untersuchung des Nervenwassers oder einer Amyloid-PET erbracht. Leistungsfähige Bluttests könnten die diagnostische Abklärung künftig vereinfachen und dazu beitragen, von Alzheimer Betroffene noch früher zu identifizieren. Allerdings ersetzt eine Blutuntersuchung allein heute keine umfassende klinische Diagnostik, kann aber bei Menschen mit Symptomen eine erste schnelle Einordnung liefern.
„Derzeit eignen sich die Bluttests daher auch nicht für ein breites Screening der beschwerdefreien Bevölkerung. Denn ein positiver Biomarkerbefund bedeutet nicht zwangsläufig, dass die betroffene Person im Laufe ihres Lebens auch eine Demenz entwickeln wird. Zudem ist bislang nicht ausreichend geklärt, welche therapeutischen Konsequenzen sich aus einem solchen Befund bei Menschen ohne kognitive Beschwerden ergeben sollten. Die DGN und andere mit der Thematik befassten Fachgesellschaften empfehlen den Einsatz der Tests deshalb derzeit vor allem im Rahmen einer gezielten diagnostischen Abklärung bei Menschen mit bereits bestehenden kognitiven Beschwerden in spezialisierten Einrichtungen – und nicht als allgemeine Vorsorgeuntersuchung.“
Alzheimer-Therapie bereits vor dem Einsetzen erster Symptome?
Dennoch könnten die Bluttests sowie auch PET-Untersuchungen perspektivisch einen noch früheren Behandlungsbeginn ermöglichen, denn Alzheimer-typische biologische Veränderungen treten in der Regel bereits viele Jahre vor den ersten erkennbaren Gedächtnisstörungen auf.
In aktuellen klinischen Studien wird deshalb untersucht, ob auch Menschen von den Antikörpertherapien profitieren könnten, die noch keine kognitiven Einschränkungen aufweisen, bei denen sich aber bereits entsprechende Anzeichen im Gehirn nachweisen lassen. Zu diesen Forschungsprogrammen gehören AHEAD 3-45 mit Lecanemab und TRAILBLAZER-ALZ 3 mit Donanemab und in Kürze PrevenTRON mit Trontinemab. Sie sollen klären, ob eine frühzeitige Behandlung das Auftreten beziehungsweise Fortschreiten klinischer Symptome verzögern kann. Sollte sich der Nutzen einer solchen frühzeitigen Behandlung bestätigen, könnte künftig auch eine gezielte Vorsorgeuntersuchung von Risikogruppen infrage kommen.
„Wenn es uns gelingt, die Erkrankung bereits in einer Phase zu behandeln, in der die Betroffenen noch keine Beschwerden haben, wäre das ein weiterer Fortschritt“, erläutert Prof. Onur. Den entscheidenden Durchbruch erwartet er allerdings nicht von einer einzelnen Therapie, sondern von der schrittweisen Weiterentwicklung und Kombination verschiedener Behandlungsansätze. „Wir werden Alzheimer voraussichtlich nicht mit einem einzigen Medikament begegnen. Auch bei anderen neurologischen Erkrankungen, etwa der Multiplen Sklerose, haben viele aufeinanderfolgende Fortschritte die Behandlungsmöglichkeiten grundlegend verändert. Entscheidend ist, dass wir jetzt weiterforschen, die vorhandenen Therapien verbessern und neue Ansätze entwickeln.“
Quelle: idw
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