Frühkindliche Demenz: Defektes Enzym als Auslöser
Bisher liegt der Fokus in der Demenzforschung auf den Amyloid-beta-Ablagerungen. Dies könnte sich nun ändern. Eine aktuelle internationale Studie beschreibt einen Mechanismus, der zur frühkindlichen Demenz führt. Doch die Erkenntnisse sind auch für die Alzheimer-Forschung bei Erwachsenen interessant. So liegt der Fokus nicht mehr auf den Ablagerungen, sondern den Prozessen, die zum Zelltod führen.
Fehlerhafter Schutzmechanismus
Die schwere frühkindliche Demenz wird durch eine Mutation in einem Schutzmechanismus hervorgerufen, der Zellen vor dem Zelltod, der Ferroptose, schützen soll. Das Selenoenzym Glutathionperoxidase 4 (GPX4) ist zentral für diesen Schutzmechanismus. So taucht das Enzym eigentlich mit einer Proteinschlaufe, einer Art „Finne“, in die Zellmembran von Nervenzellen ein und macht schädliche Substanzen, Lipidperoxide, unschädlich. Bei der in der Studie beschriebenen Mutation, ist diese Proteinschlaufe von GPX4 verändert und kann nicht mehr richtig in die Zellmembran eintauchen, um die Schutzfunktion auszuführen. Die Lipidperoxide können die Zelle schädigen, die Ferroptose wird ausgelöst.
Für die Studie untersuchten die Forschenden das Erbmaterial dreier Kinder in den USA, die an einer sehr seltenen Form frühkindlicher Demenz leiden. Alle drei besaßen diese Mutation. Dank der Zellproben eines betroffenen Kindes konnten die Forschenden die Mutation näher untersuchen, indem sie sogenannte Hirnorganoide erstellten. Sie setzten die Zellen in einen stammzellartigen Zustand zurück, um daraus wiederum Nervenzellen der Großhirnrinde und dreidimensionale Gewebestrukturen zu züchten, die frühem Hirngewebe ähneln.
Zusammenhänge mit Alzheimer
Sie untersuchten zudem die neuen Erkenntnisse im Mausmodell und veränderten das GPX4-Enzym. Bei den Mäusen traten mit der Zeit die gleichen Symptome wie bei den betroffenen Kindern auf: Bewegungsstörungen, Nervenzellen gingen im Groß- und Kleinhirn verloren und Entzündungsreaktionen. Dazu wurde im experimentellen Modell untersucht, welche Proteine in ihrer Menge verändert im Gehirn vorlagen. Die Forschenden fanden ein ähnliches Muster wie das von Alzheimer-Patientinnen und -Patienten. Die Vermutung liegt nahe, dass der ferroptotische Stress nicht nur für die frühkindliche Demenz eine Rolle spielt, sondern auch für andere Formen der Demenz.
„Unsere Daten sprechen dafür, dass Ferroptose eine treibende Kraft hinter dem Sterben von Nervenzellen sein kann – nicht nur ein Nebeneffekt“, erläutert Dr. Svenja Lorenz, eine der Erstautorinnen der Studie. „Bisher lag der Fokus bei Demenzerkrankungen oft auf Eiweißablagerungen, die sogenannten Amyloid ß Plaques, im Gehirn. Wir rücken nun stärker die Schädigungen an den Zellmembranen in den Blick, die diesen Zerfall überhaupt erst auslösen.“
Ein Hoffnungsschimmer: erste Experimente zeigen, dass sich der durch GPX4-ausgelöst Zelltod mit Wirkstoffen bremsen lässt. Auch wenn die Arbeit trotzdem im Bereich der Grundlagenforschung bleibt und noch keine Therapie liefert, bringt sie einen Machbarkeitsnachweis.
Quelle: idw
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