Mukoviszidose: Genbasierte Therapie
Von der Modulatortherapie können nicht alle Menschen mit Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) profitieren. Eine genbasierte Therapie könnte diesen Menschen helfen. Eine Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Josef Rosenecker vom LMU Klinikum München untersucht derzeit, ob das genbasierte Therapeutikum CFTR-mRNA körpereigene Zellen der Lunge dazu veranlasst, einen intakten CFTR-Kanal selbst herzustellen, um den Salz- und Wasserhaushalt auf der Lungenoberfläche aufrecht zu erhalten. Der Bundesverband Mukoviszidose e.V. fördert das Projekt mit 20.000 Euro.
Vorarbeiten für das aktuelle Forschungsprojekt wurden bereits erfolgreich abgeschlossen und publiziert („Self-assembled peptide-poloxamine nanoparticles enable in vitro and in vivo genome restoration for cystic fibrosis“: DOI: 10.1038/s41565-018-0358-x. Epub 2019 Jan 28). Hierfür ist Joseph Rosenecker 2021 der Adolf-Windorfer-Preis vom Mukoviszidose e.V. überreicht worden.
Vektoren beeinflussen Verträglichkeit und Effektivität der genbasierten Therapie
Ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von CF-Lungenerkrankungen könnte eine Inhalation von im Labor hergestellter CFTR-mRNA sein. Die CFTR-mRNA soll dabei der Zelle die Anleitung bieten, den CFTR-Kanal selbst herzustellen. Jüngste klinische Studien, welche die Anwendung von IVT-CFTR-mRNA in der Lunge von Patientinnen und Patienten mit Mukoviszidose untersuchten, zeigten jedoch nur eine begrenzte klinische Wirksamkeit. Die Forschenden führten dies auf einen nicht ausreichenden Transport der CFTR-mRNA in die Zielzellen der Atemwege und des Lungenparenchyms zurück. Zudem zeigten sich nach der Applikation Nebenwirkungen.
Die Verträglichkeit und Effektivität der Therapie mit CFTR-mRNA hängt entscheidend von den Vektoren ab, welche die mRNA zu den Zellen bringen. Die Arbeitsgruppe um Prof. Josef Rosenecker vom Dr. von Haunerschen Kinderspital des LMU Klinikums hat bereits eine neuartige Klasse von mRNA-Vektoren auf Basis von Poloxamin-Lipid-Nanopartikeln (PolixNano) entwickelt, die eine effiziente Zufuhr von CFTR-mRNA zu den Atemwegen ermöglicht. Ebenso entwickelten die Forschenden eine leicht veränderte CFTR-mRNA, um die Herstellung des Proteins anhand dieser Vorlage zu verbessern.
Bilden Lungenzellen CFTR-Protein nach Vernebelung von CFTR-mRNA PolixNano?
Die aktuelle Forschungsarbeit soll diesen Ansatz nun weiter in Richtung klinische Anwendung prüfen. Im Fokus stehen dabei Laboruntersuchungen, um die Effektivität, mit der die mRNA in die Zellen gelangt und dort zur Herstellung von Protein führt, zu messen. Das erfolgt zunächst in vitro in einem Zellmodell, anschließend auch in vivo durch Verneblung in einem Tiermodell.
Zur Beurteilung der Effektivität wird neben der CFTR-mRNA auch ein Reportergen verwendet, also die mRNA eines Gens, mit dessen Hilfe die Effektivität der Proteinherstellung beispielhaft und leicht nachweisbar verfolgt werden kann. Diese Experimente sollen zeigen, ob körpereigene Zellen den CFTR-Kanal durch Inhalation von CFTR-mRNA PolixNano in ausreichender Menge selbst herstellen können.
mRNA-Therapien bald für andere Erkrankungen zugelassen
„Eine mRNA-Therapie bei Mukoviszidose wäre sogar mutationsunabhängig und könnte allen Menschen mit Mukoviszidose helfen“, erläutert Prof. Josef Rosenecker von der Kinderklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital am LMU Klinikum. „Eine Verabreichung per Inhalation bietet allerdings zunächst nur eine Therapie für die Lungenerkrankung bei CF an. Andere Organe müssten auf anderen Wegen erreicht werden.
Und eine CFTR-mRNA Inhalation wirkt auch nur vorübergehend, da die mRNA im Körper nach einiger Zeit abgebaut wird und daher erneut eingebracht werden muss.“ Derzeit ist diese mögliche Therapieoption noch in der präklinischen Entwicklung. Eine klinische Anwendung ist daher zeitnah nicht zu erwarten. Es werden aber voraussichtlich schon bald Zulassungen für mRNA-Therapien bei anderen Erkrankungen erfolgen.
Quelle: idw
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