Parkinson zerstört schrittweise Dopamin-produzierende Nervenzellen in einem bestimmten Bereich des Mittelhirns, was Zittern, Steifheit und Bewegungsstörungen verursacht. Zwei zentrale Merkmale sind die Ansammlung des Eiweißes α-Synuclein zu Lewy-Körperchen und der Verlust von Nervenzellen mit dem Botenstoff Dopamin.
„Dopamin oxidiert zu giftigen Stoffen und schädigt die Nervenzellen nachhaltig, wenn es nicht richtig in kleine Bläschen, sogenannte Vesikel, verpackt wird – doch die Ursache für eine solch gestörte Dopamin-Verpackung war bislang unklar“, sagt Lena Burbulla, Professorin für Stoffwechselbiochemie an der Medizinischen Fakultät der LMU und Mitglied im Exzellenzcluster SyNergy. Sie ist Leiterin einer kürzlich im Fachmagazin Science Advances veröffentlichten Studie.
Nervenzellen aus Stammzellen unter die Lupe genommen
Die Forschenden verwandelten darin induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) eines Parkinson-Patienten mit einer Veränderung im DJ-1-Gen sowie gentechnisch veränderte iPSCs, denen das Gen DJ-1 fehlt, in Nervenzellen. „Der Mangel an DJ-1 führt zu Energieproblemen, die in vielen Varianten von Parkinson vorkommen“, erklärt Burbulla. Mit hochpräziser Proteinanalyse (Proteomik), modernster Bildgebung und empfindlichen Dopamin-Sensoren deckte das Forschungsteam auf, wie Dopamin in den Zellen falsch „verpackt“ wird.
Das Protein VMAT2, das für die sichere Verpackung von Dopamin in Vesikel verantwortlich ist, funktioniert nicht richtig in Parkinson-Nervenzellen: Es nimmt zu wenig Dopamin auf – zum einen, weil Energie in Form von ATP (Adenosintriphosphat) – dem universellen Energieträger in Zellen – fehlt; zum anderen, da zu wenig VMAT2 von der Zelle hergestellt wird. Dadurch oxidiert Dopamin zu Giftstoffen.
Entscheidend ist dabei auch, dass fehlgefaltetes α-Synuclein-Protein sich anhäuft – wahrscheinlich eine Folge des oxidierten Dopamins, welches Proteine binden und deren Akkumulation fördern kann. Wie die Forschenden zeigen konnten, reparierte eine einfache ATP-Gabe die Verpackung von Dopamin und stoppte die Schäden.
Therapeutisches Potenzial der Dopamin-Verpackung
„Diese Entdeckung verbindet Energiemangel mit Dopamin-Verpackung und Nervenzell-Vulnerabilität – ein neuer Mechanismus für Parkinson“, sagt Burbulla. Sie zeige, dass intaktes VMAT2 und sichere Dopamin-Verpackung zentrale Schutzfaktoren für Mittelhirnnervenzellen sind und deren Erhalt die Pathologie bremsen könnte. „iPSC-basierte Krankheitsmodellierung ermöglicht zukünftige Therapietests direkt in Patientenzellen und beschleunigt die Translation von Labor zu Klinik.“
Quelle: idw
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